Conception, synthèse et évaluation biologique de prodrogues pléiotropes d'intérêt dans la maladie d'Alzheimer

Conception, synthesis and biological evaluation of pleiotropic prodrugs in Alzheimer’s disease

• Auteur / Autrice : Francois-Xavier Toublet
• Direction : Christophe Rochais
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 09/12/2019
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Claude Viaud-Massuard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Rochais, Patricia Melnyk, Christian Cavé, Vincent Levacher, Patrick Dallemagne
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Patricia Melnyk, Christian Cavé

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ligands (biochimie)

Effets pléïotropes

Promédicaments

Cholinestérases

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Ligand autoimmolable

Alzheimer’s disease

Cholinesterases

Prodrugs

Pleiotropic effects

Self Immolative Linker

Résumé

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative multifactorielle encore mal comprise. Les médicaments actuellement utilisés contre la MA, principalement des inhibiteurs de cholinestérases (IChE), sont considérés comme ayant un service médical rendu insuffisant et sont responsables d’effets secondaires délétères. Les ChE suscitent toutefois un regain d’intérêt grâce à la découverte du rôle de chaperon joué dans la pathogenèse de la MA. Ces enzymes pourraient également servir de protéine d'activation pour les promédicaments pléiotropes. En effet, l'inhibition des ChE centrales par des molécules possédant un groupement carbamate, conçus pour passer la barrière hématoencéphalique, et capables de se lier de manière covalente à l'enzyme permettrait de libérer des métabolites actifs dans le cerveau. Ceci pourrait constituer une approche plus efficace sur le plan clinique, qui en permettrait de diminuer les effets secondaires périphériques.Cette thèse a permis d’ouvrir de nouvelles voies de synthèse et a conduit à des études in vitro et in vivo de promédicaments pléiotropes ciblant à la fois l’AChE ou la BuChE et une autre cible thérapeutique telle que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT4 et / ou 5-HT6, mais aussi l’étude de composés innovants : les ligands autoimmolables pléiotropes.Cette polyactivité pourrait apporter aux patients atteints de MA de réels bénéfices thérapeutiques à la fois symptomatiques et curatifs, ainsi qu’une relative innocuité.

Alzheimer’s disease (AD) is a multifactorial neurodegenerative disease which is still poorly understood. The drugs currently used against AD, mainly cholinesterase inhibitors (ChEI), are considered clinically insufficient and are responsible for deleterious side effects. ChE are, however, currently receiving renewed interest through the discovery of a chaperone role played in the pathogenesis of AD. But ChE could also serve as an activating protein for pleiotropic prodrugs. Indeed, inhibiting central ChE with brain-penetrating designed carbamates which are able to covalently bind to the enzyme and to concomitantly liberate active metabolites in the brain could constitute a clinically more efficient approach which, additionally, is less likely to cause peripheral side effects.This thesis has opened up new synthetic pathways, coupled with in vitro and in vivo studies of pleiotropic prodrugs targeting both AChE and BuChE with another therapeutic target such as 5-HT4 and / or 5-HT6 serotoninergic receptors. But also the study new compounds very interesting and never yet describes: pleiotropic self-immolative linkers.This plural activity could bring to AD patients effective, relatively safe, symptomatic and disease-modifying therapeutic benefits.