Thèse soutenue

Conception, synthèse et évaluation biologique de prodrogues pléiotropes d'intérêt dans la maladie d'Alzheimer

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Auteur / Autrice : Francois-Xavier Toublet
Direction : Christophe Rochais
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 09/12/2019
Etablissement(s) : Normandie
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....)
Jury : Président / Présidente : Marie-Claude Viaud-Massuard
Examinateurs / Examinatrices : Christophe Rochais, Patricia Melnyk, Christian Cavé, Vincent Levacher, Patrick Dallemagne
Rapporteurs / Rapporteuses : Patricia Melnyk, Christian Cavé

Mots clés

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Résumé

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La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative multifactorielle encore mal comprise. Les médicaments actuellement utilisés contre la MA, principalement des inhibiteurs de cholinestérases (IChE), sont considérés comme ayant un service médical rendu insuffisant et sont responsables d’effets secondaires délétères. Les ChE suscitent toutefois un regain d’intérêt grâce à la découverte du rôle de chaperon joué dans la pathogenèse de la MA. Ces enzymes pourraient également servir de protéine d'activation pour les promédicaments pléiotropes. En effet, l'inhibition des ChE centrales par des molécules possédant un groupement carbamate, conçus pour passer la barrière hématoencéphalique, et capables de se lier de manière covalente à l'enzyme permettrait de libérer des métabolites actifs dans le cerveau. Ceci pourrait constituer une approche plus efficace sur le plan clinique, qui en permettrait de diminuer les effets secondaires périphériques.Cette thèse a permis d’ouvrir de nouvelles voies de synthèse et a conduit à des études in vitro et in vivo de promédicaments pléiotropes ciblant à la fois l’AChE ou la BuChE et une autre cible thérapeutique telle que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT4 et / ou 5-HT6, mais aussi l’étude de composés innovants : les ligands autoimmolables pléiotropes.Cette polyactivité pourrait apporter aux patients atteints de MA de réels bénéfices thérapeutiques à la fois symptomatiques et curatifs, ainsi qu’une relative innocuité.