Implication du long ARN non-codant ''UCA1'' dans la chimiorésistance des cancers de l'ovaire

Implication of the long non-coding RNA ''UCA1'' in the chemoresistance of ovarian cancer

• Auteur / Autrice : Anaïs Wambecke
• Direction : Christophe Denoyelle
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 17/10/2019
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie et thérapies innovantes des cancers localement agressifs (Caen ; 2012-2016)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Galéra
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Denoyelle, Bernadette Neve, Bettina Couderc, David Tulasne, Matthieu Meryet-Figuière
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Bernadette Neve, Bettina Couderc

Mots clés

Mots clés contrôlés

ARN UCA1

ARN non codants

Résistance aux médicaments

Cancer

Ovaire

Mots clés libres

Stratégie thérapeutique

Ovarian cancers

LncRNA

UCA1

Chemoresistance

Therapeutics strategies

Résumé

Les cancers de l’ovaire présentent un taux de survie à 5 ans inférieur à 40% et constituent la principale cause de décès par cancer gynécologique dans le monde. Ce sombre pronostic s’explique par un diagnostique tardif (du à un développement asymptomatique dans les premiers stades) et une résistance aux traitements existants et souligne la nécessité de développer de nouvelles approches thérapeutiques. La découverte ces dernières années, d’un nombre important de lncRNAs a permis d’ouvrir de nouvelles perspectives pour la recherche en oncologie. Peu d’études ont à ce jour exploré leur implication dans la chimiorésistance, a fortiori dans les cancers de l’ovaire. Parmi ces lncRNAs, ‘UCA1’ exerce de multiples fonctions oncogéniques par des mécanismes encore peu décrits. Son expression constitue un facteur de mauvais pronostique dans diverses tumeurs malignes dont les cancers de l’ovaire. Nous avons pu démontrer un rôle de ceRNA pour le miR-27a-5p, qui une fois libéré suite à l’inhibition d’UCA1, régule négativement UBE2N, une cible directe. UBE2N est un acteur connu des voies de réparation de l’ADN et de la régulation de la voie NF-kB, et son inhibition dans nos modèles entraîne une augmentation de l’expression de BIM et perturbe les mécanismes de réparation de l’ADN, sensibilisant des cellules cancéreuses ovariennes à l’action des sels de platine et des PARPi. L’inhibition d’UBE2N sensibilise également aux sels de platine plusieurs cultures organoïdes tridimensionnelles dérivées de patientes, et pourrait ainsi constituer une stratégie thérapeutique innovante pour lutter contre la chimiorésistance dans le cancer de l'ovaire.

Ovarian cancers present a 5-year survival rate of under 40% and are the leading cause of death from gynecological cancer worldwide. This poor prognosis is explained by a late diagnosis (due to asymptomatic development in the early stages) and resistance to existing treatments and highlights the need to develop new therapeutic approaches. The discovery in recent years of a significant number of lncRNAs has opened up new opportunities for oncology research. Few studies have so far explored their involvement in chemoresistance, let alone ovarian cancer. Among these lncRNAs, 'UCA1' performs multiple oncogenic functions through mechanisms not yet well described. Its expression is a factor of poor prognosis in various malignant tumours including ovarian cancers. We were able to demonstrate a role of ceRNA for miR-27a-5p, which when released following the inhibition of UCA1, negatively regulates UBE2N, a direct target. UBE2N is a known actor in DNA repair pathways and NF-kB pathway regulation, and its inhibition in our models leads to an increase in BIM expression and disrupts DNA repair mechanisms, sensitizing ovarian cancer cells to the action of platinum salts and PARPi. The inhibition of UBE2N also sensitizes to platinum salts, several three-dimensional organoid cultures derived from patients, thus may provide an innovative therapeutic strategy to combat chemoresistance in ovarian cancer.