Valorisation des sultones et boratranes comme plateformes de radiomarquage au fluor-18 : application au développement de radiotraceurs pour l'imagerie de l'hypoxie par Tomographie par Emission de Positons

Valorization of sultones and boratranes as versatile platforms for radiolabeling of fluorine-18 : application for the development of radiotracers for hypoxia PET imaging

• Auteur / Autrice : Clémence Maingueneau
• Direction : Cécile Perrio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 15/11/2019
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie et stratégies thérapeutiques pour les cancers et tissus cérébraux (Caen ; 2017-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Dominique Cahard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cécile Perrio, Alain Faivre-Chauvet, Yann Seimbille
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alain Faivre-Chauvet, Yann Seimbille

Mots clés

Mots clés contrôlés

Borates

Anoxie

Sulfonates

Sultones

Radiochimie

Imagerie médicale

Tomographie par émission

Fluor

Mots clés libres

Fluor-18

Tomographie par émission de positon

Radiofluoration

Fluorosulfonate

Hypoxie

Fluorine-18

Positron Emission Tomography

Radiochemistry

Radiofluorination

[18F]FMISO

Hypoxia

Résumé

Les travaux de thèse ont porté sur le développement de deux plateformes de radiomarquage polyvalentes pour faciliter l’incorporation du fluor-18, un isotope de choix pour l’imagerie TEP (Tomographie par Emission de Positons). La première plateforme comporte une structure sultone conduisant à un [18F]fluorosulfonate par ouverture du cycle avec le [18F]fluorure. Celle-ci a été valorisée par le couplage avec des ligands 2-nitroimidazoliques pour former un agent d’imagerie TEP spécifique de l’hypoxie. Une série de dérivés caractérisés par des propriétés d’hydrophilie différentes a été synthétisée afin de comparer leur efficacité en imagerie. Parmi ces dérivés, le [18F]FLUSONIM a révélé dans différents modèles précliniques tumoraux (rhabdomyosarcome, tumeurs cérébrales et mélanome) des ratios tumeur sur bruit de fond inégalés jusqu’à présent, et ce à des temps très précoces post-injection. La deuxième plateforme est de nature boratrane. Celle-ci est capable de réagir avec le [18F]fluorure en milieu physiologique pour former un [18F]monofluoroborate zwitterionique facile à séparer du précurseur boratrane.

This work focused on the development of versatile platforms for fluorine-18 labelling. The first platform contained a sultone moiety which was converted to [18F]fluorosulfonate by ring opening with [18F]fluoride. The sultone was coupled to 2-nitroimidazolyl ligands to obtain radiotracers for hypoxia PET imaging. A series of compounds were synthesized in order to compare their performance in PET imaging. Among them, [18F]FLUSONIM displayed high tumor/background ratios after a short delay post-injection on different animal models (rabdomyosarcoma, glioblastoma and melanoma). The second platform was based on a boratrane structure, that was able to captur [18F]fluoride in aqueous medium to form zwiterionic [18F]monofluoroborate.