Valorisation des sultones et boratranes comme plateformes de radiomarquage au fluor-18 : application au développement de radiotraceurs pour l'imagerie de l'hypoxie par Tomographie par Emission de Positons

par Clémence Maingueneau

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Cécile Perrio.

Soutenue le 15-11-2019

à Normandie , dans le cadre de École doctorale normande de chimie (Caen) , en partenariat avec Imagerie et stratégies thérapeutiques des pathologies cérébrales et tumorales (Caen ; 2017-....) (laboratoire) et de Université de Caen Normandie (établissement de préparation) .

Le président du jury était Dominique Cahard.

Le jury était composé de Cécile Perrio, Alain Faivre-Chauvet, Yann Seimbille.

Les rapporteurs étaient Alain Faivre-Chauvet, Yann Seimbille.

mots clés

• Fluor-18
• Tomographie par émission de positon
• Radiofluoration
• Fluorosulfonate
• Hypoxie
• Fluor
• Tomographie par émission
• Imagerie médicale
• Radiochimie
• Sultones
• Sulfonates
• Anoxie
• Borates

Résumé

Les travaux de thèse ont porté sur le développement de deux plateformes de radiomarquage polyvalentes pour faciliter l’incorporation du fluor-18, un isotope de choix pour l’imagerie TEP (Tomographie par Emission de Positons). La première plateforme comporte une structure sultone conduisant à un [18F]fluorosulfonate par ouverture du cycle avec le [18F]fluorure. Celle-ci a été valorisée par le couplage avec des ligands 2-nitroimidazoliques pour former un agent d’imagerie TEP spécifique de l’hypoxie. Une série de dérivés caractérisés par des propriétés d’hydrophilie différentes a été synthétisée afin de comparer leur efficacité en imagerie. Parmi ces dérivés, le [18F]FLUSONIM a révélé dans différents modèles précliniques tumoraux (rhabdomyosarcome, tumeurs cérébrales et mélanome) des ratios tumeur sur bruit de fond inégalés jusqu’à présent, et ce à des temps très précoces post-injection. La deuxième plateforme est de nature boratrane. Celle-ci est capable de réagir avec le [18F]fluorure en milieu physiologique pour former un [18F]monofluoroborate zwitterionique facile à séparer du précurseur boratrane.

mots clés

• Fluorine-18
• Positron Emission Tomography
• Radiochemistry
• Radiofluorination
• [18F]FMISO
• Hypoxia

Titre traduit

Valorization of sultones and boratranes as versatile platforms for radiolabeling of fluorine-18 : application for the development of radiotracers for hypoxia PET imaging

Résumé

This work focused on the development of versatile platforms for fluorine-18 labelling. The first platform contained a sultone moiety which was converted to [18F]fluorosulfonate by ring opening with [18F]fluoride. The sultone was coupled to 2-nitroimidazolyl ligands to obtain radiotracers for hypoxia PET imaging. A series of compounds were synthesized in order to compare their performance in PET imaging. Among them, [18F]FLUSONIM displayed high tumor/background ratios after a short delay post-injection on different animal models (rabdomyosarcoma, glioblastoma and melanoma). The second platform was based on a boratrane structure, that was able to captur [18F]fluoride in aqueous medium to form zwiterionic [18F]monofluoroborate.