Thèse soutenue

Nouvelles données structurales sur l’Interleukine-15 par simulations de Dynamique Moléculaire : vers la mise au point rationnelle d’inhibiteurs spécifiques

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Auteur / Autrice : Rui Sousa
Direction : Jean-Yves Le QuestelAdèle LaurentAgnès Quéméner
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie théorique
Date : Soutenance le 17/07/2019
Etablissement(s) : Nantes
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Matière, Molécules Matériaux et Géosciences (Le Mans)
Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
Laboratoire : Chimie Et Interdisciplinarité : Synthèse, Analyse, Modélisation (Nantes)
Jury : Président / Présidente : Sophie Sacquin-Mora
Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Golebiowski, Pedro Alexandrino Fernandes
Rapporteur / Rapporteuse : Sophie Sacquin-Mora, Jérôme Golebiowski

Mots clés

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Mots clés libres

Résumé

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L’Interleukine-15 (IL-15) est une cytokine impliquée dans un grand nombre de fonctions cellulaires. Elle participe ainsi notamment au développement et à l’activation de la réponse immunitaire. L’IL-15 est donc apparue comme une cible potentielle pour différentes applications thérapeutiques. La structure de cette cytokine est basée sur un complexe quaternaire entre IL-15 et ces récepteurs a (IL-15Ra), b (IL- 2Rb et y (yc). La modulation fonctionnelle d’IL-15 est liée à son interaction avec ces récepteurs, notamment avec IL-2Rβ L’interleukine-2 (IL-2) partageant deux de ses trois récepteurs ( IL-2Rβ et yc) avec l’IL-15, la recherche d’inhibiteurs spécifiques de l’IL-15 doit intégrer ces caractéristiques. Dans le cadre de ce travail, par des approches de Modélisation Moléculaire, en particulier de Dynamique Moléculaire (MD), nous avons: (i) déterminé l’influence de la forme complexée de l’IL-15 (dimère, trimère ou tétramère) sur les propriétés des interfaces (ii) mis en évidence les acides aminés « clés » des différentes interfaces (iii) étudié l’impact de mutations de certains de ces acides aminés (iv) utilisé ces informations pour mettre au point un pharmacophore ayant permis, dans un second temps, la découverte de nouveaux composés de faible poids moléculaire capables de cibler spécifiquement une des interfaces (IL-15/ IL-2Rβ). L’ensemble des données issues de ce travail a été confronté à des résultats biologiques obtenus dans le cadre du projet.