Nouvelles données structurales sur l’Interleukine-15 par simulations de Dynamique Moléculaire : vers la mise au point rationnelle d’inhibiteurs spécifiques

Structural insights of Interleukin-15 through Molecular Dynamics simulations : Towards the rational design of specific inhibitors

• Auteur / Autrice : Rui Sousa
• Direction : Jean-Yves Le Questel, Adèle Laurent, Agnès Quéméner
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie théorique
• Date : Soutenance le 17/07/2019
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Matière, Molécules Matériaux et Géosciences (Le Mans)
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie Et Interdisciplinarité : Synthèse, Analyse, Modélisation (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Sophie Sacquin-Mora
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Golebiowski, Pedro Alexandrino Fernandes
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Sacquin-Mora, Jérôme Golebiowski

Mots clés

Mots clés contrôlés

Simulation de docking moléculaire

Dynamique moléculaire

Interactions protéine-protéine

Interleukine 15

Mots clés libres

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Résumé

L’Interleukine-15 (IL-15) est une cytokine impliquée dans un grand nombre de fonctions cellulaires. Elle participe ainsi notamment au développement et à l’activation de la réponse immunitaire. L’IL-15 est donc apparue comme une cible potentielle pour différentes applications thérapeutiques. La structure de cette cytokine est basée sur un complexe quaternaire entre IL-15 et ces récepteurs a (IL-15Ra), b (IL- 2Rb et y (yc). La modulation fonctionnelle d’IL-15 est liée à son interaction avec ces récepteurs, notamment avec IL-2Rβ L’interleukine-2 (IL-2) partageant deux de ses trois récepteurs ( IL-2Rβ et yc) avec l’IL-15, la recherche d’inhibiteurs spécifiques de l’IL-15 doit intégrer ces caractéristiques. Dans le cadre de ce travail, par des approches de Modélisation Moléculaire, en particulier de Dynamique Moléculaire (MD), nous avons: (i) déterminé l’influence de la forme complexée de l’IL-15 (dimère, trimère ou tétramère) sur les propriétés des interfaces (ii) mis en évidence les acides aminés « clés » des différentes interfaces (iii) étudié l’impact de mutations de certains de ces acides aminés (iv) utilisé ces informations pour mettre au point un pharmacophore ayant permis, dans un second temps, la découverte de nouveaux composés de faible poids moléculaire capables de cibler spécifiquement une des interfaces (IL-15/ IL-2Rβ). L’ensemble des données issues de ce travail a été confronté à des résultats biologiques obtenus dans le cadre du projet.

Interleukin 15 (IL-15) is a cytokine involved in a plethora of different cellular functions. It participates, for instance, in the development and activation of immune responses. IL-15 has, therefore, clearly appeared as a potential target for several therapeutic applications. The structure of this cytokine is based on a quaternary complex between IL-15 and its a (IL-15Ra), b ( IL-2Rβ) and y (yc) receptors. The key to the functional modulation of IL-15 lies on its interaction with its receptors and, more particularly, with IL-2Rβ. Interleukin-2 sharing two out of the three receptors 2Rβ and yc), the search for specific IL-15 inhibitors has to take into account these features. In this work, through various Molecular Modeling approaches, specifically Molecular Dynamics (MD) simulations, we have (i) determined the influence of the complexed form of IL-15 (dimer, trimer or tetramer) on the interface properties (ii) highlighted the key amino acid (“hot spots”) of the various interfaces (iii) studied the impact of mutations of selected residues (iv) used this information to design a pharmacophore which has allowed, in a subsequent step, the discovery of new low-molecular weight compounds able to specifically target one of the IL-15 interfaces (IL- 15/ IL-2Rβ). The theoretical data have been compared to the results of biological experiments carried out in the framework of the project.