Caractérisation des fonctions immunologiques et migratoires des lymphocytes T CD8 TEMRA en transplantation rénale

Characterization of immunologic and migratory functions of TEMRA CD8 cells in kidney transplantation

• Auteur / Autrice : Tra-My Doan-Ngoc
• Direction : Nicolas Degauque, Claire Pecqueur-Hellman
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie médecine santé
• Date : Soutenance le 02/12/2019
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Jury : Président / Présidente : Jacques Dantal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Clotilde Alves-Guerra
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Antoine Toubert, Delphine Sauce

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interleukine-15

Lymphocytes T CD8+

Maladies rénales -- Aspect immunologique

Rein -- Transplantation

Mots clés libres

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Résumé

L’un des enjeux en transplantation est d’identifier précocement des biomarqueurs prédisant la survenue d’un rejet chronique et d’améliorer la compréhension des causes aboutissant à la perte tardive du greffon afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Parmi les facteurs associés à l’échec de greffe et au rejet chronique, les cellules T mémoires sont maintenant considérées comme l'un des principaux obstacles à la réussite de la transplantation et les travaux de notre équipe ont démontré une association entre la fréquence des lymphocytes T CD8 Effecteur Mémoire (EM) ré-exprimant le CD45RA (TEMRA) et le sur-risque de perte du greffon. Mes travaux de doctorat montrent que les fonctions immunologiques des TEMRA CD8 présentent de grande similitude avec celles des EM CD8 après stimulation conjointe du TCR et avec l'IL-15, notamment la capacité à induire l’activation endothéliale aboutissant à la création d’un environnement pro-inflammatoire et une adaptation de leur métabolisme aux stimuli inflammatoires. Nous montrons également que les TEMRA CD8 des patients transplantés présentent des propriétés migratoires supérieures à celles des EM CD8 avec notamment une adhésion forte à l’endothélium activé et une capacité accrue de transmigrer en réponse à la chimiokine CXCL12. Nous démontrons que CXCL12 agit comme une molécule de costimulation en activant les fonctions effectrices des TEMRA et des EM CD8. Enfin, nous avons mis en évidence que l’IL-15 augmente la migration des TEMRA et de EM en favorisant la génération dePSGL-1 fonctionnel en augmentant la sialylation de cette molécule.

One of the challenges in transplantation is to identify early biomarkers predicting the occurrence of chronic rejection and to improve understanding of the causes leading to late loss of the graft in order to develop new therapeutic strategies. Of the factors associated with transplant failure and chronic rejection, memory T-cells are now considered to be one of the major barriers to successful transplantation, and our team's work has demonstrated an association between the frequency of CD8 Effector Memory (EM) re-expressing CD45RA (TEMRA) and the risk of graft loss. My Ph.D.work shows that the immunological functions of CD8 TEMRA are very similar to those of CD8 EMafter joint stimulation of TCR and IL-15, including the ability to induce endothelial activation resulting in the creation of a pro-inflammatory environment and an adaptation of their metabolism to inflammatory stimuli. We also show that CD8 TEMRA in transplant patients have higher migratory properties than CD8 EM, including strong adhesion to activated endothelium and increased ability to transmigrate in response to chemokine CXCL12. We demonstrate that CXCL12 acts as a costimulatory molecule by activating the effector functions of TEMRA and CD8 EM.Finally, we have shown that IL-15 increases the migration of TEMRA and EM by promoting thegeneration of functional PSGL-1 by increasing the sialylation of this molecule.