Expression et agrégation des protéines α-synucléine et Tau dans le système nerveux entérique en condition inflammatoire

Expression and aggregation of α-synuclein and Tau in the enteric nervous system under inflammatory conditions

• Auteur / Autrice : Alice Prigent
• Direction : Pascal Derkinderen, Michel Neunlist
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 18/10/2019
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Stéphane Hunot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thierry Baron, Morvane Colin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladie de Parkinson

Neuro-inflammation

Protéine tau

Maladies neurodégénératives

Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

Mots clés libres

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Résumé

Les synucléinopathies et les tauopathies sont des maladies neurodégénératives caractérisées par une accumulation anormale et une agrégation des protéines α-synucléine et Tau, respectivement. La neuroinflammation joue un rôle central sur les fonctions physiologiques et l’agrégation de ces deux protéines. Parallèlement, au cours de la maladie de Parkinson, on retrouve les inclusions d’α-synucléine tout au long du tractus digestif et de nombreuses études ont mis en évidence la présence d’une inflammation intestinale chez les patients parkinsoniens. Dans ce contexte, nous avions émis l’hypothèse que l’inflammation intestinale pourrait altérer la régulation de ces deux protéines, mener à leur agrégation et possiblement leur propagation vers le SNC, et que le concept de synucléinopathie entérique pourrait s’étendre aux tauopathies. Ainsi, les objectifs de notre projet visaient à étudier le rôle de l’inflammation intestinale aiguë et chronique sur la régulation et l’agréation de l’α-synucléine et Tau. Nous avons montré, in vitro et in vivo, qu’une inflammation intestinale aiguë régulait à la baisse l’α-synucléine via une voie p38 dépendante. Inversement, dans des biopsies de patients Crohn, nous avons observé une régulation à la hausse de l’α-synucléine et de Tau, en l’absence de formes pathologiques. Cette régulation n’était pas liée à un mécanisme transcriptionnel mais serait due à une diminution de la dégradation de ces deux protéines via une voie NRF2/NDP52 dépendante. Ainsi, nos travaux suggèrent que l’inflammation intestinale altère l’expression de ces deux protéines clés et pourrait, sur le long terme, participer à leur pathogénicité.

Synucleinopathies and tauopathies are neurodegenerative diseases characterized by abnormal accumulation and aggregation of the proteins α-synuclein and Tau, respectively. Neuroinflammation plays a central role in the physiological functions and aggregation of these two proteins. During Parkinson's disease, α-synuclein inclusions are found throughout the digestive tract and many studies have shown the presence of intestinal inflammation in Parkinson's patients. In this context, we hypothesized that intestinal inflammation could alter the regulation of these two proteins and that the concept of enteric synucleinopathy could extend to tauopathies. Thus, the objectives of our project aimed to study the role of acute and chronic intestinal inflammation on the regulation and aggregation of α-synuclein and Tau. We have shown, in vitro and in vivo, that acute intestinal inflammation downregulates α-synuclein via a p38 pathway, and that this regulation is specific to enteric neurons. On the other hand, in biopsies of Crohn’s disease patients, we have observed an upregulation of α-synuclein and Tau, in the absence of pathological forms. This regulation was not linked to a transcriptional mechanism but to a decrease in the degradation of these two proteins throughout a NRF2/NDP52 pathway. Therefore, our work suggests that intestinal inflammation dysregulates the expression of these two key proteins and could, in the long term, contribute to their pathogenicity.