Médecine régénérative des maladies du foie avec des cellules souches pluripotentes différenciées en hépatocytes

Regenerative medicine of liver diseases with differentiated pluripotent stem cells in hepatocytes

• Auteur / Autrice : Angélique Fourrier
• Direction : Ignacio Anegon, Tuan Huy Nguyen
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 30/01/2019
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie
• Jury : Président / Présidente : Anne Dubart-Kupperschmitt
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ibrahim Dagher, Jean-Christophe Pagès, Jean-Charles Duclos-Vallée

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médecine régénérative

Hépatocytes

Foie -- Maladies

Mots clés libres

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Résumé

La greffe de foie est l’unique traitement curatif pour des maladies hépatiques sévères au stade terminal. Cependant, il y a une pénurie de donneurs. La transplantation d’hépatocytes est apparue comme une alternative thérapeutique prometteuse à la greffe de foie, comme les maladies métaboliques monogéniques (le syndrome de Crigler-Najjar de type 1) et l’insuffisance hépatique aiguë. Cependant, la transplantation d’hépatocytes est aussi limitée par le manque de foies donneurs. En outre, les hépatocytes ne peuvent pas être amplifiées in vitro. Ceci souligne le besoin crucial de développer de nouvelles sources capables de produire en masse des d'hépatocytes. Les souches embryonnaires humaines et les cellules souches pluripotents induites humaines peuvent s’auto-renouveler et se différencier en hépatocytes fonctionnels in vitro. Cependant la production de ces hépatocytes en qualité médicament pour une transplantation chez l’Homme reste à accomplir. Le projet de thèse consiste à développer des approches de médecine régénérative avec des cellules souches pluripotentes humaines différenciées en hépatocytes pour traiter les maladies héréditaires du foie comme la maladie de Crigler-Najjar de type 1 ou le traitement de l’insuffisance hépatique aiguë. Les hépatocytes seront produits à partir de protocoles GMP que nous développerons. Les études d'efficacité thérapeutique et de biosécurité seront effectuées dans les modèles de rongeur de la maladie hépatique de Crigler-Najjar et de l’insuffisance hépatique aiguë induite par le paracétamol. La perspective de ce projet de thèse est d’accélérer l’application clinique de la médecine régénérative avec les cellules souches pluripotentes humaines dans le foie.

Liver transplantation is the only curative treatment for severe and end-stage liver diseases. However, there is a shortage of donor livers and an increasing number of patients die waiting for a liver transplant. Hepatocytes transplantation has emerged as a promising therapeutic alternative to liver transplantation, particularly for monogenic metabolic diseases, such as Crigler-Najjar type 1, and acute liver failure. However, hepatocyte transplantation is also limited by the shortage of donor livers. Furthermore, hepatocytes cannot be amplified in vitro. This underlines the crucial need to develop new sources capable of mass-producing hepatocytes. Human embryonic and human induced pluripotent stem cells (can self-renewal and differentiate into functional hepatocytes in vitro. However, the production of hepatocytes in GMP quality for human uses remains to be accomplished. The thesis project is to develop regenerative medicine approaches with human pluripotent stem cells differentiated into hepatocytes to treat hereditary liver diseases such as Crigler-Najjar type 1 or the treatment of acute liver failure. GMP protocols for producing hepatocyte-like cells will be developed. Therapeutic potential and biosecurity studies will be evaluated in animal models of Crigler-Najjar, and acute liver failure induced by acetaminophen. The perspective of the project is to accelerate the clinical application of liver-derective regenerative medicine with pluripotent stem cells.