Thèse soutenue

Identification et caractérisation de gènes impliqués dans les maladies auto-inflammatoires

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Auteur / Autrice : Guillaume Sarrabay
Direction : Isabelle Touitou
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Soutenance le 16/12/2019
Etablissement(s) : Montpellier
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut en médecine régénératrice et de biothérapie (Montpellier)
Jury : Président / Présidente : Michel Koenig
Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Touitou, Michel Koenig, Michael Hofer, Capucine Picard
Rapporteurs / Rapporteuses : Michael Hofer, Capucine Picard

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les maladies auto-inflammatoires monogéniques sont des pathologies mendéliennes causées par des mutations de gènes impliqués dans l’immunité innée. Elles se traduisent chez les patients par des poussées inflammatoires systémiques, des atteintes tissulaires, sans production d’auto-anticorps. La première partie de la thèse est une étude comparative entre le séquençage Sanger et le séquençage nouvelle génération (NGS). Les 297 patients étaient inclus prospectivement et randomisés en 2 bras : Sanger et NGS. Nous avons conclu que l’approche NGS doublait le rendement diagnostique (10.1%) par rapport au Sanger (4.1%). Nous avons également montré que les 4 fièvres récurrentes héréditaire historiques n’étaient pas les plus fréquentes dans notre série. La deuxième étude rapporte la première duplication entière du gène MEFV chez une patiente atteinte de FMF. Nous avons montré qu’il s’agit d’une duplication en tandem et avons pu séquencer le point de cassure. L’implication de la duplication dans l’apparition de la maladie n’est pas claire et des études d’expression seraient nécessaires pour pouvoir conclure. Le troisième volet traite du phénomène de mosaïcisme dans les MAI, notamment les CAPS, par une revue de la littérature, enrichie par de nouveaux cas identifiés à Montpellier. Nous n’avons pas mis en évidence d’impact du taux de mosaïcisme sur les manifestations cliniques ou sur l’âge de début des symptômes. La quatrième étude rapporte une série de cas de patients atteint de déficit en adénosine déaminase de type 2, nous permettant d’enrichir le spectre des mutations connues. Nous avons également proposé un arbre décisionnel afin de proposer un diagnostic génétique plus rapide. Enfin, la cinquième étude est l’identification d’un nouveau gène responsable de syndrome auto-inflammatoire associé au protéasome (PRAAS) chez une patiente consanguine. Nous avons montré l’implication du gène PSMB10 dans la physiopathologie de la patiente, en conduisant des études in vitro et ex vivo. Les résultats in vitro montraient, dans une lignée cellulaire transfectée, une altération des fonctions enzymatiques du protéasome et une anomalie du clivage normal de la protéine, empêchant probablement l’assemblage correct de l’immunoprotéasome. Les études ex vivo sur cellules nucléées de la patiente montraient également des anomalies enzymatiques, ainsi qu’une accumulation de protéine ubiquitinylées, témoignant d’un dysfonctionnement de l’immunoprotéasome.