SUMOylation et contrôle de l’expression des gènes : implication dans la réponse à la chimiothérapie d’induction des Leucémies Aigües Myéloïdes

SUMOylation and control of gene expression : involvement in Acute Myeloid Leukemia response to induction chemotherapy

• Auteur / Autrice : Mathias Boulanger
• Direction : Guillaume Bossis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 26/11/2019
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier
• Jury : Président / Présidente : Estelle Duprez
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Guillaume Bossis, Estelle Duprez, Andrea Pichler, Charlotte Andrieu-Soler, Jack-Christophe Cossec
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Estelle Duprez, Andrea Pichler

Mots clés

Mots clés contrôlés

Daunorubicine

Chimiothérapie

Leucémie aigüe myéloïde

Sumoylation

Mots clés libres

Sumo

Transcription

Leucémies

Ctcf

Dnr

Structure 3D de la chromatine

Sumo

Transcription

Leukemia

Ctcf

Dnr

Chromatin 3D structure

Résumé

Les Leucémies Aigues Myéloïdes (LAM) sont des hémopathies malignes au pronostic sombre. Leur traitement repose sur une chimiothérapie composée d’une anthracycline (daunorubicine [DNR] ou idarubicine) et d’un analogue de nucléotide (AraC). Cependant, les taux de rechutes sont très élevés. Il est donc critique de mieux comprendre les mécanismes d’actions de ces drogues chimiothérapeutiques pour mieux surmonter la chimiorésistance. Un aspect, essentiel à leur action thérapeutique mais encore mal connu, concerne leur capacité à réguler l’expression de gènes spécifiques qui participent à leur effet thérapeutique. Ma thèse a pour objectif de déterminer l’implication de la SUMOylation, une modification post-traductionnelle de la famille de l’ubiquitine, dans la reprogrammation transcriptionnelle induite par les chimiothérapies dans les LAM. La combinaison d’approches génomiques (ChIP-Seq), de transcriptomiques et de protéomiques a montré que la DNR induit une reprogrammation transcriptionnelle importante et rapide de gènes impliqués dans la régulation de l’inflammation et l’apoptose, précédée par une désumoylation massive des protéines présentes sur les promoteurs des gènes dans les LAM. En particulier, j’ai montré que la diminution de CTCF et de SUMO sur le promoteur du gène NFkB2 régulent son induction transcriptionnelle par la DNR, en particulier en favorisant un changement de la structure 3D de son locus.

Acute Myeloid Leukemias (AML) are severe hematological malignancies. Their treatment is based on an intensive chemotherapy composed of one anthracycline (daunorubicin-DNR or Idarubicin) and a nucleotide analog (Ara-C). However, the relapse rates are very high and the prognosis bad. It is therefore critical to better understand their modes of action to overcome chemoresistance. One aspect, essential to their action but still poorly understood, concerns their ability to regulate the expression of specific genes, which participate in their therapeutic potential. The objective of my thesis was to determine the role of SUMOylation, a post-translational modifier of the ubiquitin family, in the DNR-induced transcriptional reprogramming in AML. Genomic approaches (ChIP-seq) were combined with transcriptomics and quantitative proteomic to show that DNR induces a fast and large transcriptomic reprogramming of genes involved in apoptosis and inflammation regulation, which is preceded by promoter-bound protein deSUMOylation. In particular, I could show that the decreased binding of CTCF and SUMO on the promoter of NFkB2 regulates its DNR-induced expression through a remodeling of the 3D structure of its locus.