Implication de l’Hormone Anti-Müllerienne et de ses récepteurs dans les cancers gynécologiques : stratégies thérapeutiques par anticorps associées

Involvement of the Anti-Müllerian Hormone and its receptors in gynaecological cancers : therapeutic strategies using associated antibodies

• Auteur / Autrice : Maëva Chauvin
• Direction : André Pèlegrin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 29/11/2019
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Recherche en Cancérologie (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Pierre-Emmanuel Colombo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : André Pèlegrin, Pierre-Emmanuel Colombo, David Pepin, Patrick Chames, Valérie Gouilleux-Gruart, Isabelle Navarro-Teulon, Jean-François Prost
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : David Pepin, Patrick Chames

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ovaire -- Tumeurs

Ovaire

Anticorps

Cancer

Hormone antimüllerienne

Mots clés libres

AMHRII

Cancer

Anticorps

Ovaires

ALK

MISRII

Cancer

Antibodies

Ovary

ALK

Résumé

Les travaux récents de notre équipe ont montré l’intérêt thérapeutique du ciblage par anticorps du récepteur de type II à l’hormone anti-müllérienne (AMHRII) dans les cancers gynécologiques, notamment dans les cancers de l’ovaire où les thérapies sont souvent limitées du fait d’un fort taux de récidive (70%). L‘AMHRII est sur-exprimé dans les cancers et restreint dans les tissus sains. Notre laboratoire a développé le premier anticorps anti-AMHRII qui est actuellement en développement clinique par la société Gamamabs sous le nom de Murlentamab. Les premiers résultats sont encourageants avec, notamment, un recrutement significatif du système immunitaire au niveau de la tumeur. L‘AMHRII peut s’hétérodimériser avec 3 récepteurs de type I, ALK2, ALK3 et ALK6. Cependant en oncologie, aucune étude n’a mis en évidence l’implication précise de ces récepteurs de type I pourtant essentiels à la signalisation de l’AMH. Dans le but d’améliorer nos thérapies anti-AMHRII, nous nous sommes intéressés aux rôles des récepteurs ALK associés au récepteur AMHRII dans la signalisation de l’AMH. L’observation que ALK2 et ALK3 sont impliqués différemment nous a conduit à développer une nouvelle stratégie thérapeutique utilisant des anticorps bispécifiques ciblant les récepteurs AMHRII-ALK afin d’orienter la signalisation de l’AMH vers une voie apoptotique. En embryologie, l’AMH est connue pour induire par apoptose la régression des canaux Müller. Sur la base de cet effet physiologique pro-apoptotique, de nombreux auteurs ont proposé l’AMH comme agent thérapeutique des cancers gynécologiques. Le point commun de ces études est l’utilisation de l’AMH à fortes doses par rapport aux concentrations physiologiques retrouvées chez l’homme et la femme. Dans nos travaux, nous montrons que l’AMH à faibles doses a un effet paradoxal favorisant la prolifération. Ces résultats nous ont conduit à l’élaboration d’une deuxième stratégie thérapeutique par anticorps pour supprimer l'effet prolifératif de l'AMH, au lieu d'administrer des doses élevées d'AMH pour induire l'apoptose des cellules cancéreuses.

Recent work by our team has shown the therapeutic value of targeting anti-mülllerian hormone type II receptor (AMHRII) in gynaecological cancers, particularly in ovarian cancers where therapies are often limited due to a high recurrence rate (70%). AMHRII is overexpressed in cancers and restricted in healthy tissues. Our laboratory developed the first anti-AMHRII antibody which is currently in clinical development by Gamamabs under the name Murlentamab. The first results are encouraging, with, in particular, significant recruitment of the immune system at the tumor level. The AMHRII can be heterodimerized with 3 type I receptors, ALK2, ALK3 and ALK6. However, in oncology, no study has shown the precise involvement of these type I receptors, which are essential for AMH signaling. In order to improve our anti-AMHRII therapies, we have focused on the roles of ALK receptors associated with the AMHRII receptor in the signaling of AMH. The observation that ALK2 and ALK3 are involved differently has led us to develop a new therapeutic strategy using bispecific antibodies targeting AMHRII-ALK receptors to direct AMH signaling towards an apoptotic pathway.In embryology, AMH is known to induce regression of the Müllerian ducts by apoptosis. On the basis of this pro-apoptotic physiological effect, many authors have proposed AMH as a therapeutic agent for gynaecological cancers. The common feature of these studies is the use of AMH at high doses compared to physiological concentrations found in men and women. In our work, we showed that low-dose AMH has a paradoxical effect that promotes proliferation. These results led us to develop a second antibody therapeutic strategy to suppress the proliferative effect of AMH, instead of administering high doses of AMH to induce apoptosis of cancer cells.