Révéler le lien entre la sénescence cellulaire et la pathologie de l'arthrose : un rôle des cellules souches mésenchymateuses et du facteur Chi3L1

Linking cellular senescence to osteoarthritis : role of mesenchymal stromal cells and Chi3L1.

• Auteur / Autrice : Yassin Tachikart
• Direction : Jean-Marc Brondello
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 29/10/2019
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut en médecine régénératrice et de biothérapie (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Christian Jorgensen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Marc Brondello, Christian Jorgensen, David Bernard, Valérie Planat-Benard, Vincent Geli, Frédéric de Ceuninck
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : David Bernard, Valérie Planat-Benard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vieillissement

Métabolisme

Thérapeutique cellulaire

Cellules souches

Médecine régénératrice

Mots clés libres

Médecine régénératrice

Cellules souches adultes

Thérapie cellulaire

Métabolisme

Vieillissement

Regenerative Medecine

Stem Cells

Cell Based Therapy

Metabolism

Aging

Résumé

Le vieillissement des populations amène avec lui son lot de maladies chroniques dégénératives dites "liées à l'âge", dont font partie un grand nombre de pathologies des os et des articulations. Parmi ces pathologies rhumatologiques, l'arthrose est la plus fréquente. Il s'agit d'une atteinte dégénérative complexe des articulations qui entraine douleur et handicap. Depuis quelques années, de nombreux indices convergent vers un lien entre le développement de l'arthrose et l'accumulation de cellules dites "sénescentes".Nous nous sommes intéressés aux cellules souches/stromales mésenchymateuses, ces cellules de l'articulation chargées du maintien de l'homéostasie tissulaire. L'altération de leurs propriétés lié au syndrome de sénescence cellulaire, défini comme "un arrêt robuste du cycle cellulaire" associé à un sécrétome particulier, pourrait être à l'origine d'une rupture de l'homéostasie et du développement de la pathologie. Nous avons ainsi caractérisé les cellules souches/stromales mésenchymateuses sénescentes et montré qu'elles perdaient leurs propriétés "anti-sénescente" sur les chondrocytes in vitro et qu'elles étaient capables d'induire la pathologie in vivo.Dans un deuxième temps, nous avons montré l'implication de l'une des protéines sécrétées par les cellules souches/stromales mésenchymateuses sénescentes, "Chitinase-like 3 protein 1" dans la physiopathologie de l'arthrose. Son niveau d'expression dans la membrane synoviale est corrélé à la dégradation du cartilage et à l'expression de marqueurs de la sénescence et de l'arthrose. De plus, Chi3L1 provoque la sénescence des cellules souches/stromales mésenchymateuses qui à leur tour sont capables de propager ce syndrome sénescent aux chondrocytes.L'ensemble de nos résultats démontre l'importance de la sénescence cellulaire et du microenvironnement associé, dans la physiopathologie de l'arthrose. Ils suggèrent également que le ciblage spécifique des cellules souches/stromales mésenchymateuses sénescentes pourrait constituer une option thérapeutique intéressante.

Aging is associated with an increased incidence of chronic degenerative diseases, including several joints diseases. Among them, Osteoarthritis is the most common. It is a complex degenerative joints discorder that causes pain and disability. in recent years, more and more evidences associate senescent cells accumulation to the development of osteoarthritis.We were interested in mesenchymal stem/stromal cells, the cells responsible for joint homeostasis maintenance. The alteration of their properties induced by senescence syndroma, defined as a "robust cell cycle arrest" associated with a particular secretome, could be at the root of a break in homeostasis and the development of the disease. We characterized senescent mesenchymal stem/stromal cells and showed that these cells lost their anti-senescent properties on chondrocytes in vitro and were able to drive the pathology in vivo.In a second step, we showed the implication of one of the proteins secreted by senescent mesenchymal stem/stromal cells, "Chitinase-like 3 protein 1" in the pathophysiology of osteoarthritis. Its expression level in synovial tissue is correlated with cartilage degradation and with senescence- and osteoarthritis- markers expression. In addition, Chi3L1 causes mesenchymal stem/stromal cells senescence which in turn are able to spread senescence syndroma to chondrocytes.Taken together, our results demonstrate the importance of cellular senescence and senescent-associated microenvironment in the pathophysiology of osteoarthritis. We also suggest that specific targeting of senescent mesenchymal stem/stromal cells could be an promising therapy to cure Osteoarthritis.