Analyses génomiques et épigénomiques pour le développement d’une médecine de précision dans le myélome multiple

Genomics and epigenomics analyses to develop precision medicine in multiple myeloma

• Auteur / Autrice : Veronika Vikova
• Direction : Jérôme Moreaux, Alboukadel Kassambara
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 08/10/2019
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique humaine (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Sofia Kossida
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Moreaux, Alboukadel Kassambara, Sofia Kossida, Thierry Fest, Bertrand Arnulf
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Fest, Bertrand Arnulf

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bioinformatique

Thérapie moléculaire ciblée

Myélome multiple

Hématologie

Mots clés libres

Hématologie

Myélome multiple

Traitements ciblés

Bioinformatique

Hematology

Multiple Myeloma

Targeted treatments

Bioinformatics

Résumé

Le myélome multiple (MM) est le second cancer hématologique le plus répandu après les lymphomes. Malgré une amélioration de sa prise en charge au cours des 20 dernières années, les traitements actuels ne permettent pas d’éviter les rechutes répétitives associées au développement de mécanismes de résistance. Les résistances aux traitements sont notamment expliquées par la forte hétérogénéité de la maladie qui rend nécessaire le développement de prises en charges adaptées aux profils moléculaires des patients. L’avènement des technologies de séquençage haut-débit permet d’accéder à des niveaux de plus en plus détaillés de l’hétérogénéité moléculaire tumorale, ce qui permettra de proposer des solutions plus performantes dans l’optique de développer une médecine personnalisée. Dans cet objectif, nous avons analysé l’exome, le transcriptome et l’épigénome de cellules primaires de patients et de lignées cellulaires de MM. Sur la base de ces analyses, nous avons non seulement mis en évidence de nouveaux mécanismes impliqués dans la physiopathologie du MM mais également de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles, des biomarqueurs pronostiques ainsi que des signatures d’orientation thérapeutiques. Les données et résultats de nos études constituent une ressource d’intérêt pour la communauté scientifique et permettront d’améliorer la prise en charge thérapeutique des patients atteints de MM.

Multiple myeloma (MM) is the second most common hematological malignancy after lymphoma. Recent advances in treatment have led to an overall survival of intensively-treated patients of 6-7 years. However, patients invariably relapse after multiple lines of treatment, with shortened intervals between relapses, and finally become resistant to all treatments, resulting in loss of clinical control over the disease in association with drug resistance. Treatment improvements will come from a better comprehension of tumorigenesis and detailed molecular analyses to develop individualized therapies taking into account the molecular heterogeneity and subclonal evolution. In this purpose, we analyzed the exome, transcriptome and epigenome of primary MM cells from patients and human MM cell lines. Our results have highlighted new mechanisms involved in the pathophysiology of MM as well as potential new therapeutic targets, prognostic signatures and theranostic biomarkers. The data and results of our studies represent an important resource to understand the mechanisms of tumor progression and drug resistance and develop new ways to diagnose and treat patients.