Thèse soutenue

Rôle de la surexpression des flotillines dans l'activation de voie de signalisation oncogéniques induisant la transition épithélio-mésenchymateuse
FR  |  
EN
Accès à la thèse
Auteur / Autrice : Mallory Genest
Direction : Stéphane BodinCécile Gauthier-Rouvière
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Soutenance le 04/02/2019
Etablissement(s) : Montpellier
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche de Biochimie Macromoléculaire (Montpellier)
Jury : Président / Présidente : Christophe Lamaze
Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Bodin, Cécile Gauthier-Rouvière, Christophe Lamaze, Stéphanie Miserey-Lenkei
Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Lamaze, Stéphanie Miserey-Lenkei

Résumé

FR  |  
EN

L’invasion cellulaire est un phénomène clé du développement tumoral au cours duquel les cellules réalisent une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) caractérisée par des changements d’expression de gènes clés dans la régulation de l’adhérence et de la morphologie cellulaire. L’expression de ces gènes est sous le contrôle de voies de signalisation, qui lors du processus de tumorigenèse sont dérégulées. La dérégulation de ces voies est multifactorielle et peut-être initiée par une activation de récepteurs présents à la membrane plasmique.Dans ce contexte, nous avons mis en évidence que les flotillines sont d’importants régulateurs de l’activation de ces récepteurs et des voies de signalisation en aval qui conduisent à l’induction de la TEM. Les flotillines 1 et 2 sont des protéines ubiquitaires très conservées. Le niveau d’expression des flotillines est accru dans de nombreux cancers invasifs et ceci est un facteur de mauvais pronostic. En condition physiologique, non surexprimées, les flotillines sont majoritairement à la membrane plasmique. Surexprimées les flotillines induisent la formation d’endolysosomes ayant une faible activité de dégradation, dans lesquels elles sont retrouvées.Mes travaux montrent que l’augmentation de l’expression des flotillines dans des cellules normales mammaires est suffisante pour induire le processus de TEM, processus clé de l’invasion tumorale. De plus nous montrons que la surexpression des flotillines génère une voie de trafic vésiculaire que nous nommons UFIT (Upregulated flotillin Induced Trafficking pathway) et qui affecte le trafic de plusieurs récepteurs membranaires connus pour participer à l’activation des voies oncogéniques inductrices de la TEM. Dans le cas particulier d’un de ces récepteurs, AXL, cible thérapeutique dans les cancers du sein, nous montrons que la surexpression des flotillines régule son endocytose et l’adresse dans les endosomes de signalisation riches en flotillines tout en le protégeant de la dégradation. Ces travaux apportent donc des explications nouvelles quant au rôle des flotillines dans le processus d’invasion cellulaire conduisant à la formation des métastases.