Développement de radio-immunoconjugués marqués au 195mPt pour une approche théranostique en cancérologie.

Develoment of antibody 195mPt-radiolabelled drug conjugates for theranostic approach in cancerology.

• Auteur / Autrice : Christophe Cantelli
• Direction : Vincent Lisowski, Jean-Pierre Pouget
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Ingénierie Biomoléculaire
• Date : Soutenance le 10/12/2019
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Pascal Sonnet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Lisowski, Jean-Pierre Pouget, Pascal Sonnet, Marie-Claude Viaud-Massuard, Michel Vidal, Nicolas Masurier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Claude Viaud-Massuard, Michel Vidal

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ovaire -- Tumeurs

Théranostique

Carboplatine

Conjugués anticorps-toxine

Mots clés libres

Radioimmunoconjugué

Carboplatine

Theranostique

Cancer de l'ovaire

Antibody Drug Conjugate

Carboplatin

Theranostic

Ovarian cancer

Résumé

Les carcinoses péritonéales sont une catégorie de cancers difficiles à traiter. En cause, un diagnostic tardif du au développement insidieux d’autres cancers tels que les cancers gynécologiques ou les cancers colorectaux. Dans ce contexte, nous avons décidé de concevoir un outil ciblant de façon spécifique les cellules de ces cancers et pouvant être utilisé à des fins diagnostiques et thérapeutiques. Cet outil est un immunoconjugué, utilisant un anticorps comme système de vectorisation et ayant pour cytotoxique un analogue de carboplatine. Pour pouvoir réaliser du diagnostic et augmenter l’effet cytotoxique du carboplatine, l’atome de platine que nous souhaitons vectoriser est le 195mPt, émettant des rayonnements γ pour l’imagerie et des électrons Auger pour la cytotoxicité. Pour concevoir ce radio-immunoconjugué, il a été nécessaire de valider diverses étapes, qui constituent le travail de cette thèse. Ainsi, dans un premier temps, la cytotoxicité du 195mPt a été évaluée. La vectorisation du carboplatine a nécessité la conception d’analogues portant des fonctions chimiques modifiables en position 3 du cyclobutyle. Divers analogues ont alors été synthétisés et évalués in vitro. Certains de ces analogues ont pu être couplés à différents types de linkers permettant la conjugaison finale à l’anticorps.

Peritoneal carcinomatosis are a category of cancers which are difficult to treat. This can be explained by a late diagnosis due to an insidious development of gynaecologic and colorectal cancers. In this context, we decided to design a tool which is able to target specifically these cancer cells and which could be used for diagnosis and treatment. Our object is an antibody drug conjugate (ADC) which allows the vectorization of a cytotoxic agent, the carboplatin, with an antibody. To realize diagnostic and increase damages to DNA, we decided to vectorize 195mPt radionuclide, a γ emitter (for imagery) and an Auger electron emitter (for cytotoxicity effect). First of all, to design this antibody radiolabelled drug conjugate (ARDC), we needed to evaluate 195mPt cytotoxicity. Then, to vectorize carboplatin, it has been necessary to introduce different reactive functions at the position 3 of the cyclobutyl group. Thus, several analogues were synthetized and evaluated in vitro. Some of these analogues were coupled with linkers, which were then conjugated to an antibody.