Thèse soutenue

Optimisation de la phase II/III d'un développement clinique basée sur l'utilité

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Auteur / Autrice : Jihane Aouni
Direction : Jean-Noël Bacro
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biostatistique
Date : Soutenance le 16/09/2019
Etablissement(s) : Montpellier
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Information, Structures, Systèmes (Montpellier ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Montpelliérain Alexander Grothendieck (Montpellier ; 2003-....)
Jury : Président / Présidente : Ali Gannoun
Examinateurs / Examinatrices : Jean-Noël Bacro, Ali Gannoun, Franz Koenig, Virginie Rondeau, François Coquet, Loïc Darchy, Pierre Colin, Gwladys Toulemonde
Rapporteurs / Rapporteuses : Franz Koenig, Virginie Rondeau

Résumé

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Le développement majeur de la thèse a été consacré au problème d’optimisation du choix de dose dans les essais de recherche de dose, en phase II. Nous avons considéré ce problème sous l’angle des fonctions d’utilité. Nous avons alloué une valeur d’utilité aux doses, le problème pour le sponsor étant de trouver la meilleure dose, c’est-à-dire celle dont l’utilité est la plus élevée.Dans ce travail, nous nous sommes limités à une seule fonction d’utilité, intégrant deux composantes: une composante liée à l’efficacité (la POS=puissance d’un essai de phase III de 1000 patients de cette dose contre placebo) et une autre liée à la safety. Pour cette dernière, nous avons choisi de la caractériser par la probabilité prédictive d’observer un taux de toxicité inférieur ou égal à un certain seuil (que nous avons fixé à 0.15) en phase III (toujours pour un essai de 1000 patients au total). Cette approche a l’avantage d’être similaire aux concepts utilisés dans les essais de phase I en oncologie qui ont notamment pour objectif la recherche de la dose liée à une toxicité limite (notion de ”Dose limiting Toxicity”).Nous avons retenu une approche bayésienne pour l’analyse des données de la phase II.Mis à part les avantages théoriques connus de l’approche bayésienne par rapport à l’approche fréquentiste (respect du principe de vraisemblance, dépendance moins grande aux résultats asymptotiques, robustesse), nous avons choisi l’approche bayésienne pour plusieurs raisons:• Combinant, par définition même de l’approche bayésienne, une information a priori avec les données disponibles, elle offre un cadre plus flexible la prise de décision du sponsor: lui permettant notamment d’intégrer de manière plus ou moins explicite les informations dont il dispose en dehors de l’essai de la phase II.• L’approche bayésienne autorise une plus grande flexibilité dans la formalisation des règles de décision.Nous avons étudié les propriétés des règles de décisions par simulation d’essais de phase II de différentes tailles: 250, 500 et 1000 patients. Pour ces deux derniers design nous avons aussi évalué l’intérêt de d’effectuer une analyse intermédiaire lorsque la moitié des patients a été enrôlée (c’est-à-dire avec respectivement les premiers 250 et 500 patients inclus). Le but était alors d’évaluer si, pour les essais de phase II de plus grande taille, s’autoriser la possibilité de choisir la dose au milieu de l’étude et de poursuivre l’étude jusqu’au bout si l’analyse intermédiaire n’est pas concluante permettait de réduire la taille de l’essai de phase II tout en préservant la pertinence du choix de dose final.