Le microenvironnement cellulaire : un frein aux effets du réentraînement à l'effort chez le patient BPCO ?

Cellular microenvironment : an obstacle to the effects of exercise training in COPD patients ?

• Auteur / Autrice : Matthias Catteau
• Direction : Maurice Hayot, Pascal Pomies
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du Mouvement Humain
• Date : Soutenance le 10/12/2019
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences du Mouvement Humain (Marseille ; 2004-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiologie & médecine expérimentale du cœur et des muscles (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Claudine Fabre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Maurice Hayot, Pascal Pomies, Claudine Fabre, Esther Barreiro, Frédéric Costes, Anne Bonnieu
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Esther Barreiro, Frédéric Costes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Épreuve d'effort

Micro-environnement cellulaire

Amyotrophie

Mots clés libres

Atrophie Musculaire

Microenvironnement

Réentraînement à l'effort

Muscular Atrophy

Muscular Atrophy

Exercise training

Résumé

La dysfonction musculaire est l’une des comorbidités les plus handicapantes touchant les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) qui, au-delà de la limite physique, est un indicateur du faible taux de survie des patients BPCO. Afin de rétablir les capacités fonctionnelles musculaires et la tolérance à l’effort des patients, le réentraînement à l’effort (REE) dans le cadre d’une réhabilitation respiratoire représente aujourd’hui la meilleure approche thérapeutique. Cependant, les bénéfices musculaires induits par le REE sont limités tant en amplitude qu’en durée. Cette limitation est ainsi un enjeu majeur dans le traitement des patients BPCO. Parmi les hypothèses pouvant expliquer ces limites, le débordement (Spill-over) de molécules pro-inflammatoires provenant des poumons, et empruntant la circulation systémique, pourrait être à l’origine d’une détérioration du microenvironnement musculaire qui limiterait ces effets bénéfiques du REE.L’objectif de ce travail de thèse est d’étudier le rôle du microenvironnement BPCO de la cellule musculaire dans les défauts de régénération musculaire et d’évaluer son implication dans la limite des effets bénéfiques du REE.Nous avons ainsi montré que l’autophagie, modulée par le stress oxydant, était impliquée dans l’altération des cellules musculaires BPCO en culture. Nous avons alors étudié si le microenvironnement BPCO (c’est-à-dire le sérum BPCO) pouvait participer à l’altération de la différenciation/régénération de myoblastes humains sains. Après avoir mis en place une méthodologie in vitro permettant l’étude du microenvironnement BPCO sur la différenciation de myoblastes humains sains, nous avons mis en évidence que la sévérité de la maladie influait sur la composition du microenvironnement, avec des répercussions sur la différenciation des myoblastes sains. Il est d’ailleurs probable que le microenvironnement BPCO épuise le potentiel myogénique des myoblastes. Le REE semble d’ailleurs inefficace à rétablir une composition du microenvironnement propice au processus de différenciation, en favorisant l’expression de marqueurs du catabolisme. Nous avons également observé que les myoblastes de patients BPCO présentaient des défauts d’adaptation à une stimulation électrique (induisant des réponses adaptatives similaires à celle d’un REE) suggérant que les myoblastes BPCO possèdent un potentiel myogénique altéré.L’ensemble de ces travaux suggère que le microenvironnement BPCO véhicule des molécules qui pourraient épuiser le potentiel myogénique des myoblastes humains sains. Cet effet du microenvironnement pourrait à terme altérer les processus de régénération musculaire et limiter les effets bénéfiques du REE chez le patient BPCO.

Muscle dysfunction is one of the major comorbidity touching patients suffering from chronic obstructive pulmonary diseases (COPD). More than a physical handicap, muscle dysfunction is an indicator of survival in COPD patients. To restore functional capacities and effort tolerance, exercise training (ET) during a pulmonary rehabilitation program represents the best therapeutic approach. However, the beneficial effects induced by ET are limited both in intensity and time. This limitation is a major issue in the therapeutic strategy of COPD patients. One of the hypothesis that could explain these limitations is that the « Spill-over » of inflammatory molecules coming from the lung, into the systemic circulation, could instigates the deterioration of muscle microenvironment and limits the beneficial effects of ET.The objective of the thesis project is to study the role of the muscle cell microenvironment of COPD patients in the defective regeneration processes and to assess the implication of COPD microenvironment in the limited beneficial effects of ET.We have shown that autophagy, modulated by oxidative stress, was implicated in the alteration of COPD muscle cells in culture. We studied if the COPD microenvironment (COPD serum) could participate to the alterations of differentiation/regeneration processes of healthy human myoblasts. We then established an in vitro methodology allowing to study the effects of the COPD microenvironment on the healthy human myoblast differentiation. Using this approach, we have shown that severity of the disease affects the microenvironment composition, with an impact on the myoblast differentiation. It is probably due to an exhaustion of myogenic capacities by the COPD microenvironment. The ET seems to not be able to restore a suitable microenvironment composition for differentiation, promoting the expression of catabolism markers. We also observed that myoblasts from COPD patients exhibited defects of adaptation in response to an electrical stimulation (inducing similar adaptative responses to ET) suggesting that COPD myoblasts had an altered myogenic potential.This work suggests that COPD microenvironment drives some molecules that could leads to an exhaustion of myogenic potential of healthy human myoblasts. This effect of the microenvironment could finally lead to an altered muscle regeneration processes and limit the beneficial effects of ET in the COPD patient.