Thèse soutenue

Etude des conséquences d’un syndrome d’apnée obstructive du sommeil sur l’intégrité d’un modèle in vitro de barrière hématoencéphalique : les processus inflammatoires et hypoxiques associés
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Auteur / Autrice : Anne-Cloé Voirin
Direction : Frédéric RocheNathalie Perek-Courbon
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Médecine
Date : Soutenance le 19/12/2019
Etablissement(s) : Lyon
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Ingénierie Santé (Saint-Etienne)
Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Système nerveux autonome. Epidémiologie, Physiologie, Ingénierie, Santé
établissement opérateur d'inscription : Université Jean Monnet (Saint-Étienne ; 1969-....)
Laboratoire : Système Nerveux Autonome - Epidémiologie, Physiologie, Ingénierie, Santé
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hind Hamzeh, Vincent Bérézowski, Caroline Mysiorek, Anne Briançon-Marjollet
Rapporteurs / Rapporteuses : Xavier Declèves, Jean-François Ghersi-Egea

Résumé

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Le syndrome d’apnée obstructive du sommeil (SAOS) est un enjeu majeur en santé publique. Il est défini par des collapsus répétés des voies aériennes supérieures associés à une majoration du risque cérébrovasculaire. A ce jour, le traitement le plus efficace est un dispositif de pression positive continue nocturne, dont l’observance à long terme est limitée. Afin de développer d’autres thérapeutiques, il est nécessaire de comprendre les mécanismes sous-jacents ainsi que leurs impacts au niveau du système nerveux central (SNC). Dans cette thèse nous sommes partis de l’hypothèse que les déficits cognitifs seraient liés à une altération de la barrière hématoencéphalique (BHE). Cette barrière est composée d’un endothélium étanche, qui est associé aux cellules du compartiment cérébral tel que les astrocytes, pour permettre de limiter l’entrée et/ou de favoriser la sortie de composés cytotoxiques, protégeant ainsi le SNC. Les cellules endothéliales sont reliées entre elles par des protéines de jonctions telles que ZO-1 et Claudin-5. Mais elles possèdent également un système de transports d’efflux actif, appartenant à la famille des ABC-transporteurs tel que MRP-1, P-gp, BCRP. L’objectif premier de cette thèse, fut d’évaluer l’impact individuel de deux mécanismes sous-jacents du SAOS, c’est-à-dire l’hypoxie intermittente chronique par l’intermédiaire de la voie HIF-1 et l’inflammation persistance de bas grade, via l’utilisation de cytokines proinflammatoires connues pour leurs implications dans le SAOS, et ceci sur l’intégrité d’un modèle de BHE. Enfin nous avons réalisé une approche translationnelle du SAOS grâce à l’utilisation de sérums de patients permettant de déterminer l’effet des biomarqueurs sériques sur un modèle de BHE in vitro. L’étanchéité de l’endothélium est évaluée par des mesures de perméabilité au Sodium fluorescéine, ainsi que des ELISA sur cellules entières d’expression des protéines de jonctions serrées et des ABC-transporteurs. Enfin une mesure de l’activité de ces ABC-transporteurs a été réalisée. Nous montrons une perte d’intégrité de la BHE suite aux différents stress. Nous montrons que l’hypoxie intermittente chronique entraine une possible adaptation cellulaire et que l’inhibition de la voie hypoxique ne permet pas d’annuler entièrement les conséquences de l’hypoxie sur l’intégrité de la BHE. Ainsi d’autres voies que HIF-1 interviendraient dans ce processus de perméabilité de la barrière telle que l’inflammation. Enfin notre étude confirme que les biomarqueurs sériques de patients atteint d’un SAOS, induisent une augmentation de la perméabilité de la BHE. Ces diverses observations confirment la complexité du SAOS, et l’importance de l’étude des mécanismes individuels pour la recherche de nouvelles thérapeutiques.