Recherche de biomarqueurs prédictifs de l’évolution et de la réponse au traitement dans les maladies trophoblastiques gestationnelles

Identification of predictive biomarkers for the evolution and treatment response of gestational trophoblastic diseases

• Auteur / Autrice : Pierre-Adrien Bolze
• Direction : François Mallet, Rima Slim
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance le 26/06/2019
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École normale supérieure de Lyon (2010-...)
• Partenaire(s) de recherche : établissement en co-direction : McGill university (Montréal, Canada)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Nicolas Volff
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Mallet, Rima Slim, Jean-Nicolas Volff, Thierry Fournier, Nathalie Rouas-Freiss, Nadia Alfaidy-Benharouga, Charles Dumontet, François Golfier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Fournier, Nathalie Rouas-Freiss

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunothérapie

Rétrovirus endogènes humains

Chorioépithéliome

Grossesse molaire

Chimiothérapie

Marqueurs biologiques

Mots clés libres

Biomarqueur

Immunotolérance

Chimiothérapie

Môle hydatiforme

Choriocarcinome

Rétrovirus endogènes humains

Immunothérapie

Transformation tumorale

Tumeur trophoblastique

Biomarker

Immunotolerance

Chemotherapy

Hydatidiform mole

Choriocarcinoma

Human endogenous retriovirus

Immunotherapy

Malignant transformation

Trophoblastic tumor

Résumé

Les môles hydatiformes sont une prolifération placentaire prétumorale pouvant évolueren tumeur alors traitée par chimiothérapie. Afin de réduire la mortalité et d’optimiser laprise en charge thérapeutique, l’objectif de cette thèse est d’identifier les gènespermettant de prédire la transformation en tumeur post môlaire et la chimiorésistance.Concernant la prédiction de la transformation, l’analyse de l’expression de gènescandidatssur tissu molaire décrit la relocalisation apicale de la Syncytine-1 en cas detransformation maligne, sans modification de transcription de ses récepteurs ni de deuxautres enveloppes rétrovirales placentaires. L’analyse sans à priori du transcriptome par3 méthodes différentes n’a pas permis d’identifier de gène différentiellement expriméselon la transformation. Cela suggère que la variabilité interindividuelle et les diverscritères utilisés pour le diagnostic de tumeur nuisent à l’identification de biomarqueursrobustes.Concernant la prédiction de la chimiorésistance, une approche transcriptomique largespectre sur tissu tumoral de choriocarcinome identifie une réduction de transcriptiond’HLA-G en cas de monochimiorésistance, confirmée au niveau protéique par immunohistochimie. L’analyse en réseaux de l’ensemble des gènes différentiellementexprimés suggère que la monochimiorésistance est associée à une altération de ladifférenciation des lymphocytes T alors que la polychimiorésistance est associée à unealtération de la prolifération des cellules sanguines.In fine, l’objectivation de l’expression trophoblastique du point de contrôle PD-L1 aconduit à évaluer l’efficacité d’un anti PD-L1 chez les patientes chimiorésistantes. Lesrésultats encourageants de cet essai et la possibilité de stratifier les patientes à l’aidedes marqueurs HLA-G et Syncytine-1 incitent à évaluer la place de l’anti PD-L1 associéà une monochimiothérapie en première ligne de traitement des tumeurstrophoblastiques.

Hydatidiform moles are a pretumoral placental proliferation which can turn into a tumorrequiring chemotherapy. In order to reduce mortality and propose an optimal therapeuticmanagement, the aim of this thesis is to identify genes which are predictive of postmolartumor transformation and chemoresistance.Concerning the prediction of transformation, the expression analysis of candidate-geneson molar tissue shows a relocalization of Syncytin-1 at the syncytiotrophoblast apicalborder in moles followed by malignant transformation, without modification oftranscription of its receptors and two other retroviral placental envelopes. A wholetranscriptomeapproach using 3 different microarrays-based methods did not identify anydifferentially expressed gene according to the post molar evolution. This may reflect thatinter-individual variability and the different criteria used for tumor diagnosis impede theidentification of robust biomarkers.Concerning the prediction of chemoresistance, a broad-spectrum transcriptomicapproach on choriocarcinoma tumor tissue identifies a down regulation of HLA-G in case of monochemoresistance, confirmed at the protein level by immunohistochemistry.Pathway analysis of the differentially expressed genes suggests thatmonochemoresistance is associated with impaired T-cell differentiation, whereaspolychemoresistance is associated with impaired proliferation of blood cells.Ultimately, the evidence of trophoblastic ubiquitous expression of the PD-L1 immunecheckpoint led us to the evaluation of the efficacy of PD-L1 blockade in chemoresistantpatients. The encouraging results of this trial and the possibility of stratifying patientswith HLA-G and Syncytin-1 markers encourages the assessment of PD-L1 blockadecombined with monochemotherapy as a first line treatment for trophoblastic tumors.