Simulation de la signalisation calcique dans les prolongements fins astrocytaires

Simulating calcium signaling in fine astrocytic processes

• Auteur / Autrice : Audrey Denizot
• Direction : Hugues Berry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Informatique
• Date : Soutenance le 08/11/2019
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale InfoMaths (Lyon ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut national des sciences appliquées (Lyon ; 1957-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : LIRIS - Laboratoire d'Informatique en Image et Systèmes d'information (Rhône ; 2003-....) - Laboratoire d'InfoRmatique en Image et Systèmes d'information / LIRIS
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : BEAGLE
• Jury : Président / Présidente : Laurent Venance
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hugues Berry, Laurent Venance, Geneviève Dupont, Leonid Savtchenko, Guillaume Beslon, Christian Henneberger, Aude Panatier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Geneviève Dupont, Leonid Savtchenko

Mots clés

Mots clés contrôlés

Calcium -- Composés

Astrocytes

Mots clés libres

Informatique

Traitement de l'information

Astrocytes

Système nerveux central

Propriétés spatiales

Signalisation calcique

Modélisation stochastique

Modèle spatial

Calcium

Neurosciences computationnelles

Information

Computer science

Information Processing

Astrocytes

Central Nervous System

Spatial properties

Calcium signaling

Stochastic Modelling

Spatial model

Calcium

Computational neuroscience

Résumé

Les astrocytes sont des cellules gliales du système nerveux central, essentielles à la formation des synapses, à la barrière hémato-encéphalique ainsi qu’au maintien de l'homéostasie. Récemment, les astrocytes ont été identifiés comme éléments clés du traitement de l'information dans le système nerveux central. Les astrocytes peuvent communiquer avec les neurones au niveau des synapses et moduler la communication neuronale en libérant des gliotransmetteurs et en absorbant des neurotransmetteurs. L’utilisation de nouvelles techniques comme la microscopie à super-résolution et les indicateurs calciques encodés génétiquement a permis de révéler une grande diversité spatio-temporelle des signaux calciques astrocytaires. La majorité de ces signaux sont observés au sein de leurs prolongements cellulaires, qui sont le site de communication entre neurones et astrocytes. Ces prolongements sont trop fins pour être observés en microscopie optique conventionnelle, de sorte que la microscopie à super-résolution et la modélisation informatique sont les seules méthodes adaptées à leur étude. Les travaux présentés dans cette thèse ont pour but d’étudier l'effet des propriétés spatiales (telles que la géométrie cellulaire, les distributions moléculaires et la diffusion) sur les signaux calciques dans les prolongements astrocytaires. Historiquement, les signaux calciques ont été modélisés à l'aide d'approches déterministes non spatiales. Ces modèles ont permis l'étude des signaux calciques à l’échelle de la cellule entière voire à l’échelle du réseau de cellules. Ces méthodes ne prennent cependant pas en compte la stochasticité inhérente aux interactions moléculaires ainsi que les effets de diffusion, qui jouent un rôle important dans les petits volumes. Cette thèse présente un modèle stochastique et spatial qui a été développé dans le but d’étudier les signaux calciques dans les prolongements fins astrocytaires. Ce travail a été réalisé en collaboration avec des expérimentateurs, qui nous ont fourni des données de microscopie électronique et à super-résolution. Ces données ont permis de valider le modèle. Les simulations du modèle suggèrent que (1) la diffusion moléculaire, fortement influencée par la concentration et la cinétique des buffers calciques endogènes et exogènes, (2) l'organisation spatiale intracellulaire des molécules, notamment le co-clustering des canaux calciques, (3) la géométrie du reticulum endoplasmique et sa localisation dans la cellule, (4) la géométrie cellulaire influencent fortement les signaux calciques et pourraient être responsables de leur grande diversité spatio-temporelle. Ces travaux contribuent à une meilleure compréhension du traitement de l’information par les astrocytes, un prérequis pour une meilleure compréhension de la communication entre les neurones et les astrocytes ainsi que de son influence sur le fonctionnement du cerveau.

Astrocytes are predominant glial cells in the central nervous system, which are essential for the formation of synapses, participate to the blood-brain barrier and maintain the metabolic, ionic and neurotransmitter homeostasis. Recently, astrocytes have emerged as key elements of information processing in the central nervous system. Astrocytes can contact neurons at synapses and modulate neuronal communication via the release of gliotransmitters and the uptake of neurotransmitters. The use of super-resolution microscopy and highly sensitive genetically encoded Ca2+ indicators (GECIs) has revealed a striking spatiotemporal diversity of Ca2+ signals in astrocytes. Most astrocytic signals occur in processes, which are the sites of neuron-astrocyte communication. Those processes are too fine to be resolved by conventional light microscopy so that super-resolution microscopy and computational modeling remain the only methodologies to study those compartments. The work presented in this thesis aims at investigating the effect of spatial properties (as e.g cellular geometry, molecular distributions and diffusion) on Ca2+ signals in those processes, which are deemed essential in such small volumes. Historically, Ca2+ signals were modeled with deterministic well-mixed approaches, which enabled the study of Ca2+ signals in astrocytic networks or whole-cell events. Those methods however ignore the stochasticity inherent to molecular interactions as well as diffusion effects, which both play important roles in small volumes. In this thesis, we present the spatially-extended stochastic model that we have developed in order to investigate Ca2+ signals in fine astrocytic processes. This work was performed in collaboration with experimentalists that performed electron as well as super-resolution microscopy. The model was validated against experimental data. Simulations of the model suggest that (1) molecular diffusion, strongly influenced by the concentration and kinetics of endogenous and exogenous buffers, (2) intracellular spatial organization of molecules, notably the co-clustering of Ca2+ channels, (3) ER geometry and localization within the cell, (4) cellular geometry strongly influence Ca2+ dynamics and can be responsible for the striking diversity of astrocytic Ca2+ signals. This work contributes to a better understanding of astrocyte Ca2+ signals, a prerequisite for understanding neuron-astrocyte communication and its influence on brain function.