Etude des moyens de caractérisation de l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique induite par un dispositif ultrasonore implantable

Study of the charactherization methods of the blood-brain barrier disruption induced by an implantable ultrasound device

• Auteur / Autrice : Nicolas Asquier
• Direction : Cyril Lafon, Jean-Yves Chapelon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Ingénierie biomédicale
• Date : Soutenance le 20/12/2019
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Fédératif de Recherche LYON-EST
• Jury : Président / Présidente : Emmanuelle Canet-Soulas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cyril Lafon, Jean-Yves Chapelon, Benoît Larrat, Carole Lartizien
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ayache Bouakaz, Laura Curiel Ramirez Del Prado

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microbulles de contraste

Imagerie par résonance magnétique

Barrière hématoencéphalique

Mots clés libres

Ouverture de la barrière hémato-encéphalique

Ultrasons non focalisés

Microbulles

Imagerie par Résonance Magnétique

Ecoute passive de la cavitation

Localisation passive de la cavitation

Blood-brain barrier disruption

Unfocused ultrasound

Microbubbles

Magnetic resonance imaging

Passive cavitation recording

Passive cavitation localization

Résumé

La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une protection naturelle du système nerveux central. Son étanchéité constitue néanmoins un frein à de nombreuses thérapies médicamenteuses. Elle peut être temporairement perméabilisée grâce à une exposition à des ultrasons, couplée à une injection de microbulles dans la circulation sanguine. Dans ce manuscrit, l'ouverture de la BHE avec un dispositif ultrasonore non focalisé et implantable est étudiée. Une méthode automatique de quantification du volume d'ouverture grâce aux images IRM issues d'une étude clinique de phase 1/2a chez des patients atteint d'un glioblastome multiforme récurrent a été développée et validée. Une corrélation entre la probabilité d'ouverture et la pression acoustique locale a été trouvée. L'activité de cavitation des microbulles a été étudiée in vitro pour affiner la compréhension de son lien avec l'ouverture de la BHE. L'incertitude de quantification de cette activité à l'aide d'un capteur mono-élément utilisé passivement (PCD) à travers le crâne a été évaluée. Une correction se basant sur la position du PCD par rapport à la source de cavitation a été proposée et validée. L'influence du volume couvert par un nuage de cavitation dans le champ ultrasonore non focalisé sur les amplitudes des signaux enregistrés par le PCD pendant le traitement clinique a été discutée. Deux méthodes de localisation et de différenciation de sources de cavitation multiples dans un contexte transcrânien ont été évaluées par simulations et in vitro

The blood-brain barrier (BBB) is a natural protection of the central nervous system. However, it limits the delivery of many drugs to the brain tissues. It can be temporarily disrupted by ultrasound exposure combined with intravenous injection of microbubbles. In this manuscript, BBB disruption with an implantable unfocused ultrasound device is studied. An automatic method for quantifying the volume of BBB disruption using MR images from a phase 1/2a clinical study in patients with reccurent glioblastoma was assessed and validated. A correlation between the probability of disruption and the local acoustic pressure was found. Microbubbles cavitation activity was studied in vitro to better understand its effect on BBB disruption. The uncertainty on the amplitudes of cavitation signals recorded with a passive single-element detector (PCD) through the skull was quantified. A position-based correction of the PCD signal was assessed and validated. The effect of the volume of a cavitation cloud in the unfocused ultrasound field on the signal amplitude recorded by the PCD during the clinical treatment was discussed. Two methods for localizing and discriminating cavitation sources in a transcranial context were evaluated by simulations and in vitro