Étude des relations fonctionnelles entre le récepteur à la progestérone (PR) et le récepteur ERα36 dans le cancer du sein

Study of the functional relationship between the progesterone receptor (PR) and ERα36 in breast cancer

• Auteur / Autrice : Henri-Philippe Konan
• Direction : Muriel Le Romancer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 13/12/2019
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Laurent Morel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Muriel Le Romancer, Hichem Claude Mertani, Hélène Dumond
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Morel, Françoise Lenfant

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques

Récepteurs

Progestérone

Cancer du sein

Mots clés libres

ERα36

PR

Signalisation

Relations fonctionnelles

Cancer du sein

ERα36

PR

Signaling

Functional relationships

Breast cancer

Résumé

Le cancer du sein est le cancer le plus diagnostiqué chez la femme et sa progression se fait le plus souvent via les hormones stéroïdes ovariennes : les œstrogènes et la progestérone. Ces deux hormones vont se lier à leurs récepteurs respectifs : ERα et PR, qui sont des biomarqueurs clés de la progression tumorale. A ce jour, plus de 75% des tumeurs mammaires nouvellement diagnostiquées expriment ERα. Il y a quelques années, une isoforme d’ERα : ERα36 a été identifiée. ERα36 est une protéine de 36 kDa exprimée indépendamment d’ERα, et qui possède un fort potentiel prolifératif et métastatique dans le cancer du sein. Nous avons étudié son expression ainsi que sa valeur pronostique dans des sous-catégories tumorales mammaires (PR-positives et PR-négatives). De manière intéressante, le mauvais pronostic d’ERα36 était retrouvé uniquement dans la sous-catégorie PR-positive et non dans la sous-catégorie PR-négative, suggérant que ERα36 pourrait interférer avec la signalisation de PR. Pour la première fois, nous avons identifié un lien fonctionnel entre ERα36 et PR. En effet, nous avons montré d’une part que ERα36 interagit avec PR dans le noyau de cellules cancéreuses et d’autre part que ERα36 agit comme un corégulateur de l’expression de gènes cibles de PR. De plus, ERα36 régule l’effet antiprolifératif de la progestérone

Breast cancer is the most diagnosed cancer in women and its progression is most often due to ovarian steroid hormones : estrogen and progesterone. Both hormones bind to their receptors : ERα and PR respectively, which are key drivers of tumor progression. To date, more than 75% of newly diagnosed breast tumors express ERα. A few years ago, an isoform of ERα : ERα36 was identified. ERα36 is a 36-kDa protein expressed independently of ERα, which has a high proliferative and metastatic potential in breast cancer. We studied its expression as well as its prognostic value in breast tumor sub-categories (PR-positive and PR-negative). Interestingly, the poor prognosis of ERα36 was found only in the PR-positive sub-category but not in the PR-negative subcategory, suggesting that ERα36 might interfere with PR signaling. For the first time, we identified a functional link between ERα36 and PR. Indeed, we have shown on the one hand that ERα36 interacts with PR in the cancer cell nucleus and on the other hand that ERα36 acts as a coregulator of the expression of PR target genes. In addition, ERα36 regulates the antiproliferative effect of progesterone