Intérêt de l’utilisation de stratégies anti-métaboliques pour le traitement du cancer du sein

Interest of the use of anti-metabolic strategies for the treatment of breast cancer

• Auteur / Autrice : Diana Farhat
• Direction : Hubert Lincet, Nader Hussein, Sandra Ghayad
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire. Biochimie
• Date : Soutenance le 16/12/2019
• Etablissement(s) : Lyon en cotutelle avec Université Libanaise
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Caroline Moyret-Lalle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hubert Lincet, Nader Hussein, Sandra Ghayad, Bassam Badran, Rabih Talhouk
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Bost, Rihab Nasr

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acide lipoïque

Cellules -- Prolifération

Cancer du sein

Mots clés libres

Cancer du sein

Acide lipoique

Prolifération cellulaire

Génération de ROS

Maturation d'IGF-1R

Breast cancer

Lipoic acid

Cells proliferation

IGF-1R maturation

ROS generation

Résumé

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes. Malgré les progrès thérapeutiques, les mécanismes de résistance restent la cause de la morbidité et de la mortalité. L'acide lipoïque (LA) est un cofacteur essentiel du métabolisme oxydatif via sa fonction dans les complexes de pyruvate déshydrogénase et d'α-céto déshydrogénase. Il a été démontré des effets anticancéreux, mais ses mécanismes d'action ne sont pas entièrement compris. Mon projet de thèse vise à évaluer l’effet inhibiteur de LA sur la prolifération de diverses lignées cellulaires du cancer du sein et d’étudier ses mécanismes. Nos résultats ont montré que LA inhibe la prolifération cellulaire en inhibant les voies de signalisation prolifératives PI3K/Akt et MAPK/ERK. Nos résultats ont contribué à une meilleure compréhension des mécanismes d’action conduisant à cet effet anti-prolifératif de LA. En effet, nous avons mis en évidence la réduction de l’expression de la proprotéine convertase, furine, responsable de la maturation d’IGF-1R en réponse à LA aboutissant in fine à l’inhibition de la maturation de ce récepteur. En outre, nous avons démontré que l’effet pro-oxydant de LA aboutit à la réduction de l’expression du facteur de transcription, CREB, qui est impliqué dans l’induction de l’expression de la furine. En conclusion, nous avons élucidé, pour la première fois, le mécanisme d’action suivant : LA induit rapidement et brutalement des ROS par la phosphorylation oxydative qui vont inhiber l’expression du facteur de transcription CREB. Cette inhibition bloque alors l’activation transcriptionnelle de la furine, qui est cruciale pour permettre le passage de la pro-forme d’IGF-1R, qui est immature et non fonctionnelle, à la forme mature, IGF-1R qui est alors recrutée à la membrane plasmique

Breast cancer is the most common cancer in women. Despite therapeutic advances, the mechanisms of resistance remain the underlying cause of morbidity and mortality. Lipoic acid (LA) is and an essential cofactor of oxidative metabolism via its function in pyruvate dehydrogenase and α-keto dehydrogenase complexes. Its potential therapeutic effects have been well documented in the treatment of pathologies associated with oxidative stress, such as diabetes, atherosclerosis, liver diseases and neurodegenerative diseases. In addition, it has been demonstrated its anticancer effects in various cancers, but its mechanisms of action are not fully understood. My PhD project aims to evaluate the inhibitory effect of LA on the proliferation of various breast cancer cell lines and to study the mechanisms of action likely to be involved in this process. Our results showed that LA inhibits cell proliferation by inhibiting PI3K/Akt and MAPK/ERK proliferative signaling. Our results contributed to a better understanding of the mechanisms of action leading to this anti-proliferative effect of LA. Indeed, we have demonstrated the reduction of the expression of the proprotein convertase, furin, responsible for the maturation of IGF-1R in response to LA resulting the inhibition of the maturation of this receptor. In addition, we have demonstrated that the pro-oxidative effect of LA reduces the the expression of the transcription factor, CREB, which is involved in the induction of furin expression. In conclusion, we demonstrated for the first the following mechanism of action: LA rapidly induces ROS by oxidative phosphorylation that inhibit the expression of the CREB transcription factor. This inhibition then blocks the transcriptional activation of furin, an enzyme that is crucial to allow the passage of the IGF-1R pro-form, which is immature and non-functional, to the mature form, IGF-1R, which is then recruited to the plasma membrane