Défis de la médecine personnalisée basée sur les preuves, applications dans le diabète de type 2

Challenges in personalized evidence-based medicine, applications in type 2 diabetes

• Auteur / Autrice : Guillaume Grenet
• Direction : François Gueyffier, Pascal Roy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie clinique
• Date : Soutenance le 26/11/2019
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive
• Jury : Président / Présidente : Martine Laville
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Gueyffier, Pascal Roy, Jean-Luc Cracowski
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Bruno Vergès, Béatrice Duly-Bouhanick

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacologie clinique

Médecine personnalisée

Médecine basée sur les preuves

Diabète non-insulinodépendant

Mots clés libres

Médecine basée sur les preuves

Médecine personnalisée

Pharmacologie clinique

Diabète de type 2

Evidence based medicine

Personalized medicine

Clinical pharmacology

Type 2 diabetes

Résumé

La médecine basée sur les preuves requiert des essais cliniques randomisés, qui permettent d'estimer un effet moyen du traitement. La personnalisation de l'estimation de l'effet du traitement nécessite l'estimation du risque spontané de la maladie (biomarqueur pronostique), la recherche de facteurs modifiant l'effet du traitement (biomarqueur théranostique). Des critères de substitution sont également proposés, dont la mesure devrait permettre d'évaluer l'effet du traitement sur l'événement clinique. La prise en charge des patients présentant un diabète de type 2 repose sur les médicaments hypoglycémiants. Plusieurs d'entre eux ont été associés à différents effets indésirables graves. Des études évaluant leur bénéfice cardiovasculaire sont nécessaires. La prise en charge de ces patients inclue également la prise en charge de l'hypertension artérielle. Celle-ci est basée sur des médicaments antihypertenseurs, dont l'intensité est ajustée au niveau de pression artérielle recherché. Cette stratégie basée sur la cible soulève plusieurs questions. Enfin, plusieurs biomarqueurs prédictifs de différents effets des médicaments hypoglycémiants ont été étudiés chez des patients présentant un diabète de type 2, avec des résultats contrastés. Une difficulté majeure dans la validation de biomarqueur théranostique est la puissance statistique nécessaire pour détecter une interaction dans un essai clinique randomisé. L'objectif de cette thèse était d'estimer les effets moyens des traitements hypoglycémiants sur les complications cardiovasculaires ; d'évaluer un potentiel critère de substitution ; et d'étudier les caractéristiques des études cliniques évaluant des biomarqueurs théranostiques. La première partie présente une méta-analyse en réseaux comparant les effets des hypoglycémiants contemporains chez des patients avec un diabète de type 2, sur la mortalité totale, cardiovasculaire et les évènements cardiovasculaires majeurs. Nous avons confirmé la supériorité des gliflozines et des agonistes du récepteur au GLP1 par rapport au traitement contrôle et aux inhibiteurs de la DPP4. Nous avons montré le besoin de comparaisons directes entre les différentes classes, notamment pour préciser la place de la metformine dans la stratégie thérapeutique. La deuxième partie présente une méta-régression évaluant l'association entre la diminution de la pression artérielle par des médicaments antihypertenseurs et les évènements cardiovasculaires majeurs. Nous avons confirmé la relation entre la baisse de la pression artérielle et le risque d'accident vasculaire cérébrale. Il n'y avait pas d'association avec la mortalité totale, la mortalité cardiovasculaire, les infarctus du myocarde. La troisième partie présente une comparaison statistique du plan expérimental en cross-over par rapport au plan en bras parallèle, concernant leur capacité à évaluer un marqueur théranostique. Nous avons montré que l'intérêt du cross-over, pour réduire le nombre de sujet nécessaire, dépend de la corrélation intra-sujet de la mesure du critère de jugement choisi, de façon similaire à l'estimation de l'effet propre du traitement. Ce travail met en lumière le besoin de comparaisons des médicaments hypoglycémiants sur les complications cardiovasculaires, et la difficulté d'évaluer une balance bénéfice—risque d'un traitement. Des approches de méta-analyses sur données individuelles permettraient de mieux estimer l'impact du contrôle glycémique sur les complications cardiovasculaires. L'accès aux technologies de séquençage du génome à haut débit permettrait d'identifier des facteurs pronostiques et théranostiques. Finalement, nous proposons une extension du modèle d'effet, qui permet d'appréhender la balance bénéfice—risque d'un traitement en fonction de différents biomarqueurs. L'évaluation d'un effet traitement moyen ou stratifié doit s'inscrire dans une vision globale de la balance bénéfice—risque du médicament concerné

Evidence based medicine requires randomized clinical trials for estimating a mean treatment effect. The personalization of this treatment effect needs prognostic biomarker for assessing the spontaneous risk of the disease and the absolute benefit of the treatment; and the search for potential theranostic biomarker, associated with a different relative treatment effect. Surrogate endpoints are also proposed, as their measure would reflect the treatment effect on the clinical outcome of interest. Taking care of patients with type 2 diabetes is based on hypoglycemic drugs. Several of them have been retrospectively associated with serious adverse events. They need to be assessed with cardiovascular outcome trials. Taking care of those patients also include handling other cardiovascular risk factor, as high blood pressure. Antihypertensive treatment is based on a “target to treat” strategy, which raise several questions. Finally, many theranostic biomarkers of the hypoglycemic drugs effect have been studied, with conflicting results. Statistical power is a high challenge in randomized trial looking for such interaction. We aimed to provide a mean treatment effect estimation of hypoglycemic drugs on cardiovascular outcomes and to explore potential tools for personalizing the treatment effect estimation. The first part of this thesis reports a network meta-analysis assessing the contemporary hypoglycemic drugs in type 2 diabetes patients on overall mortality, cardiovascular mortality and major adverse cardiovascular events. We confirmed the superiority of SGLT2 inhibitors and of GLP1 receptor agonists compared to control and to DPP4 inhibitors. We also showed the need for direct comparison, especially for clarifying the position of metformin in the pharmacological strategy. The second part of this thesis reports a meta-regression analysis, assessing the association between the decrease in blood pressure through antihypertensive drugs and the risk of cardiovascular events. We confirmed the association between the blood pressure control and the risk of stroke, but did not find any association regarding overall mortality, cardiovascular mortality and myocardial infarction. The third part reports a statistical comparison of the parallel group design and the cross-over design, regarding their capacity to assess a potential theranostic biomarker. We showed that the advantage of the cross-over for reducing the sample size lead on the intra-subject correlation, as already known for estimating the treatment effect. Finally, we highlighted the need for comparisons of hypoglycemic drugs for preventing macrovascular events. We emphasized pitfalls in estimating benefit—risk balance. Individual patient data meta-analyses would help better assessing the effect of glucose control on macrovascular events. High-throughput genome sequencing technologies would help to identify both prognostic and theranostic biomarkers. Lastly, we proposed an extended version of the effect model, which allow to grasp the benefit—risk balance of a treatment, according to different biomarkers. To conclude, assessing a mean and a stratified treatment effect should be conducted taking into account the global benefit—risk balance estimation