Méthodes RMN pour la découverte de nouveaux ligands ciblant les récepteurs couplés aux protéines G

NMR methods for G-protein coupled receptors drug discovery

• Auteur / Autrice : Claire Raingeval
• Direction : Isabelle Krimm
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 23/10/2019
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de RMN à très hauts champs de Lyon (Lyon ; 2008-....)
• Jury : Président / Présidente : Claire Demesmay-Guilhin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Krimm, Renaud Wagner
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Louis Banères, Nicolas Wolff

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résonance magnétique nucléaire

Ligands

Récepteurs couplés aux protéines G

Mots clés libres

RCPG

RMN

Chimie médicinale

Ligand

Criblage de fragments

GPCR

Drug discovery

NMR

Medicinal chemistry

Fragment screening

Résumé

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs), constituent la plus grande famille de protéines membranaires dans le génome humain. Les RCPGs sont des protéines de signalisation, qui exercent leur action à la surface des cellules, en réponse à une grande variété de stimuli extérieurs. Ils jouent un rôle primordial dans de nombreuses fonctions physiologiques et sont donc impliqués dans une multitude de pathologies comme les maladies cardiovasculaires, métaboliques, neurodégénératives, psychiatriques et oncologiques. L'attribution du prix Nobel de chimie 2012 aux professeurs Robert Lefkowitz et Brian Kobilka pour leurs travaux et avancées spectaculaires dans le champ de recherches des RCPGs, souligne encore leur importance. Les RCPGs constituent également la plus importante cible thérapeutique, avec 30% des médicaments actuellement disponibles sur le marché qui exercent leur action via un RCPG. Cependant, la découverte de nouveaux ligands reste un chalenge. Le but est de développer des approches basées sur la RMN à l’état liquide, qui auront un impact positif sur la recherche de ligand de RCPGs, grâce à l’étude et la caractérisation de récepteur pleine taille, solubilisés en micelles de détergents ou enchâssés en bicouches lipidiques natives

G protein-coupled receptors (GPCRs) are the largest class of membrane proteins in the human genome. GPCRs act as cell surface signalling proteins and respond to a variety of external signals. They play a pivotal role in many physiological functions and are therefore associated with a multitude of diseases, including cardiovascular, metabolic, neurodegenerative, psychiatric, and oncologic diseases. The 2012 noble Prize in Chemistry was awarded jointly to Robert J. Lefkowitz and Brian K. Kobilka for studies of GPCRs, highlighting the importance of this protein superfamily. GPCRs constitute also the most important family of drug targets in the human body, with 30% of current drugs acting on GPCRs. However, drug discovery targeting GPCRs remains difficult, owing to the restricted structural information on GPCRs related to the instability of these proteins when isolated from their cell membrane environments. There is also a lack of knowledge for the structural and functional consequences of the interactions of small-molecule compounds with GPCR. The aim is to develop methods to study and characterize a full GPCR solubilized in detergents or in native lipid bilayers, both in its free form and in small molecule bound forms, using liquid-state NMR experiments. The aim is to develop NMR-based approaches that will strongly impact the structure-based drug discovery process for the GPCR family