Thèse soutenue

La maladie chronique rénale de la glycogénose de type I, des mécanismes moléculaires aux nouvelles stratégies thérapeutiques

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Auteur / Autrice : Laure Monteillet
Direction : Fabienne Rajas
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie
Date : Soutenance le 17/09/2019
Etablissement(s) : Lyon
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
Laboratoire : Nutrition et cerveau (Lyon)
Jury : Président / Présidente : Pierre Cochat
Examinateurs / Examinatrices : Fabienne Rajas, Philippe Labrune, Marco Pontoglio
Rapporteur / Rapporteuse : Catherine Postic, Fabiola Terzi

Résumé

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La glycogénose de type Ia (GSDIa) est une maladie métabolique rare causée par une déficience en glucose-6-phosphatase (G6Pase), due à des mutations de la sous-unité catalytique (G6PC). Cette enzyme confère au foie, aux reins et à l’intestin la capacité de produire du glucose. Les patients atteints de GSDIa sont donc incapables de produire du glucose et souffrent d’hypoglycémies sévères lors de jeûnes courts. De plus, la déficience en G6Pase provoque une accumulation de glucose-6 phosphate dans le foie et les reins, conduisant à l’accumulation de glycogène et de lipides. A long terme, la plupart des patients souffre d’une maladie chronique rénale (MCR), qui peut évoluer en insuffisance rénale, nécessitant une mise sous dialyse ou une transplantation rénale. Cette MCR se caractérise par une fibrose, ainsi que par le développement de kystes dans les stades tardifs. Au niveau du foie, les patients développent une hépatomégalie et une stéatose hépatique qui peut évoluer vers le développement d’adénomes ou carcinomes hépatocellulaires. Le but de mes travaux de thèse a été d’identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans l’établissement de la pathologie rénale et la formation des kystes, à l’aide de modèles murins invalidés pour le gène G6pc spécifiquement dans les reins (souris K.G6pc-/-). Alors que la GSDIa est une maladie caractérisée par l’accumulation hépatique et rénale de glycogène, nous avons d’abord montré que le développement de la fibrose, à l’origine de la perte de la fonction rénale, était induit par l’accumulation de lipides, indépendamment du contenu en glycogène. De plus, l’utilisation d’un agoniste de PPARα, le fénofibrate, en diminuant le contenu lipidique rénal, a ralenti l’installation de la fibrose et l’évolution de la MCR. Le mécanisme moléculaire impliqué est l’activation du système rénine angiotensine par les dérivés lipidiques, qui induit l’expression du facteur profibrotique TGFβ1. De même, le fénofibrate en limitant l’accumulation de lipides hépatiques a prévenu le développement d’atteintes hépatiques caractéristiques de la GSDI. Ainsi, l’activation du catabolisme des lipides par des agonistes de PPARα semble une stratégie thérapeutique intéressante pour réduire la progression des maladies rénales et hépatique de la GSDI. La deuxième partie de mes résultats suggèrent que le développement de kystes rénaux chez les patients atteints de la GSDI pourrait être causé par une altération du cil primaire, organelle jouant un rôle clé dans le maintien d’une structure et fonction normale des reins. En effet, une augmentation de la longueur du cil primaire a pu être observée dans les reins des souris K.G6pc-/- associée à une dérégulation de différentes protéines impliquées dans sa structure et sa fonction, par rapport aux souris contrôles. Nous avons également mis en évidence une reprogrammation métabolique de type Warburg, caractérisée par une activation accrue de la glycolyse aérobie, une inhibition de l’oxydation mitochondriale du pyruvate et une production de lipides. Ainsi, l’ensemble de ces perturbations va favoriser la prolifération cellulaire et le développement de kystes, et pourrait mener au développement de tumeur rénale comme observée chez une souris K.G6pc-/-. En conclusion nous avons démontré que, dans le cadre de la GSDI, l’accumulation de lipides dans les reins et le foie, secondaire à la déficience en G6Pase, joue un rôle clé dans le développement des complications hépatiques et rénales à long terme. Également, la reprogrammation métabolique rénale de type Warburg, prenant place dans le cadre de la GSDI, associée à un défaut du cil primaire pourrait être à l’origine de la formation des kystes et de tumeurs rénales. Ces études, en permettant une meilleure compréhension de la physiopathologie des complications à long terme de la GSDIa, offrent de nouvelles perspectives concernant les stratégies thérapeutiques à développer pour une meilleure prise en charge des patients atteints de GSDIa