Potentialisation de la réponse antidépressive par la lumière : étude préclinique

The use of light to potentiate antidepressant medication : preclinical evidence

• Auteur / Autrice : Sarah Delcourte
• Direction : Nasser Haddjeri
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 27/05/2019
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Neurosciences et Cognition (NSCo) (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Cellule Souche et Cerveau (Bron)
• Jury : Président / Présidente : Caroline Tilikete
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nasser Haddjeri, Bruno Guiard, Mircea Polosan
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Justine Masson, Raymond Mongeau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Scopolamine

Astrocytes

Kétamine

Effets de la lumière

Dépression

Mots clés libres

Dépression résistante

Lumière

Kétamine

Astrocytes

Habénula latérale

Scopolamine

Resistant-treatment depression

Ketamine

Scopolamine

Astrocytes

Lateral habenula

Light

Résumé

Le traitement de la dépression reste insatisfaisant. Avec un tiers des patients ne répondant à aucun traitement proposé, un délai d’action long, et des effets secondaires non négligeables, la nécessité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques devient urgente. La luminothérapie, traitement de choix de la dépression saisonnière, a été montrée depuis une trentaine d’années comme présentant également un intérêt pour le traitement des dépressions non saisonnières, unipolaires comme bipolaires. Cependant, les mécanismes d’actions sous-tendant l’effet antidépresseur de la lumière restent mal connus. L’objectif de ce travail de thèse est de comprendre, à l’aide d’un modèle original de dépression, les mécanismes neurobiologiques à l’origine de l’effet antidépresseur de la lumière. Nous avons pour cela développé un modèle de dépression combinant stress par la nage forcée et isolation sociale. Nos résultats montrent que ce protocole induit chez les animaux des comportements pseudo-dépressifs stables et résistants à des traitements classiques (escitalopram) mais également à la kétamine, utilisée récemment en étude clinique pour traiter certains patients réfractaires. Si la lumière seule à forte irradiance (Bright light stimulation, BLS, 1000 lux, une heure par jour) n’a pas d’effet antidépresseur, nous avons démontré dans notre modèle de dépression résistante que la BLS permettait de potentialiser la réponse antidépressive d’une combinaison de kétamine et de scopolamine (utilisée récemment comme d’antidépresseur potentiel) à des doses sous-efficaces. Cet effet est modulé par la sérotonine. En effet, la déplétion en tryptophane, précurseur de la sérotonine, bloque l’effet antidépresseur de cette combinaison. De manière intéressante, nous avons découvert que l’effet potentialisateur de la lumière met en jeu les astrocytes de l’habénula latérale. Ces données suggèrent que la lumière associée à la kétamine et la scopolamine, ciblerait les astrocytes afin de rétablir une activité normale dans l’habénula latérale, désinhibant les centres monoaminergiques, menant ainsi à une réponse antidépressive. Ce travail a permis de mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la potentialisation de l’effet antidépresseur par la lumière et pourrait aider à optimiser les stratégies thérapeutiques chez les patients déprimés résistants aux traitements incluant la kétamine

The treatment of depression remains unsatisfactory. Given that one third of patients does not respond to any of the proposed treatments, the long delay of action, and the significant side effects, there is an urgent need to develop new and effective therapeutic strategies. Light, a treatment of choice for seasonal depression, has been of particular interest since thirty years in the treatment of non-seasonal unipolar and bipolar depressions. However, the mechanisms underlying the antidepressant effect of light therapy remains poorly understood. The aim of this thesis was to understand, using an original model of depression, the neurobiological mechanisms of the antidepressant effect of light stimulation. We developed an original model of depression combining forced swimming stress and social isolation. Our results showed that the latter protocol induced pseudo-depressive behaviors that were stable and resistant to classical treatments (escitalopram), but also ones recently tested in clinical studies to treat refractory patients (ketamine). Although bright light stimulation (BLS, 1000 lux, one hour per day) failed to present an antidepressant effect, we demonstrated in our model of resistant depression that BLS potentiated the antidepressant response of sub-effective doses of ketamine and scopolamine combination. This effect was modulated by serotonin tone. Indeed, this effect was blocked by tryptophan depletion. Remarkably, we unveiled that the potentiating action of light involves lateral habenula astroglia. These results suggest that light stimulation, associated with ketamine and scopolamine combination, modulated astroglia, in order to restore a normal activity in the lateral habenula and to regulate monoaminergic systems, leading to an effective antidepressant response. This work allowed to better understand the mechanisms responsible of the potentiating action of light and will certainly help in optimizing therapeutic strategies in treatment-resistant depression