Thèse soutenue

Synthèse de double donneurs de monoxyde d’azote, évaluation de leur cytotoxicté et de leur activité pharmacologique

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Auteur / Autrice : Tanya Sahyoun
Direction : Raphaël SchneiderAxelle Arrault
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Génie des procédés, des produits et des molécules
Date : Soutenance le 17/10/2019
Etablissement(s) : Université de Lorraine
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale SIMPPé - Sciences et ingénierie des molécules, des produits, des procédés, et de l'énergie (Lorraine ; 2018-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie Physique Macromoléculaire
Jury : Président / Présidente : Marie-Agnès Sari
Examinateurs / Examinatrices : Raphaël Schneider, Axelle Arrault, Samuel Couve-Bonnaire, Sabine Choppin, Pierre Leroy
Rapporteur / Rapporteuse : Marie-Agnès Sari, Samuel Couve-Bonnaire

Résumé

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Ce travail décrit la synthèse de différentes familles de composés donneurs de monoxyde d’azote (NO) à base d’amidoximes ainsi que l’évaluation biologique de leur capacité à libérer NO. Dans un premier temps, la synthèse de double donneurs hybrides de NO portant conjointement une fonction amidoxime et une fonction S-nitrosothiol a été envisagée. Lors de ces essais, une molécule possédant deux fonctions amidoximes liées par un pont disulfure a été élaborée, avec pour objectif ultérieur sa réduction en thiol libre suivi d’une nitrosation par les enzymes des cellules. La suite des travaux a été consacrée à l’élaboration de différents types de donneurs de NO constitués uniquement d’amidoximes. Plusieurs mono-, bis- et poly-amidoximes ont été synthétisées et caractérisées. Toutes les amidoximes solubles dans le milieu physiologique ont été testées et se sont avérées cytocompatibles vis-à-vis de cellules musculaires lisses humaines. Les capacités de libération de NO et les cinétiques de ces libérations ont été évaluées. Finalement, les études biologiques visant à doser NO libéré ont montré que deux mono-amidoximes aromatiques permettaient de délivrer des quantités élevées de NO à la fois sur des microsomes de foie de rats et sur des cellules lisses humaines. Enfin, la bis-amidoxime aromatique/aliphatique présente une aptitude similaire à la libération de NO sur les cellules que les mono-amidoximes aromatiques mais à une concentration réduite de moitié, ce qui montre que cette molécule est la plus performante de tous les composés donneurs de NO testés dans le cadre de cette étude.