Ciblage tumoral par des nanoparticules photoactivable basée sur des complexes de cyclodextrines encapsulées dans des liposomes

Cyclodextrin-based photoactive liposomal nanoparticles for tumor targeting

• Auteur / Autrice : Ilya Yakavets
• Direction : Lina Bezdetnaya-Bolotine, Henri-Pierre Lassalle, Vladimir Zorin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 12/11/2019
• Etablissement(s) : Université de Lorraine en cotutelle avec Belarusian State University (Minsk, Bielorussie)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en automatique (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Geneviève Ubeaud-Sequier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vladimir Zorin, Alexander MacRobert, Andrey Klymchenko, Vladimir A. Kostyuk
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Alexander MacRobert, Andrey Klymchenko

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vecteurs de médicaments

Cyclodextrines

Témoporfine

Photochimiothérapie

Mots clés libres

Thérapie photodynamique

Temoporfine

Cyclodextrines

Constantes de liaison

Médicament en cyclodextine en liposomes

Sphéroïdes tumoraux multicellulaires

Photodynamic therapy

MTHPC

Cyclodextrins

Binding constants

Drug-in-cyclodextin-in-liposomes

Multicellular tumor spheroids

Résumé

La thérapie photodynamique (PDT) est un traitement alternatif du cancer plus ciblé et moins invasif que les modalités traditionnelles. La Temoporfine (mTHPC, nom sous forme médicamenteuse : Foscan®), est l'un des PS les plus puissants cliniquement approuvés. Cependant, sa faible solubilité en milieu aqueux a provoqué plusieurs complications lors de son administration. La présente étude vise à mettre au point des nanoparticules constituées d’une molécule anticancéreuse couplée à la cyclodextrine intégré dans un liposome (drug-in-cyclodextrin-in-liposome, DCL) en couplant deux systèmes d'administration indépendants : les complexes d'inclusion cyclodextrine-mTHPC et les vésicules liposomales pour améliorer le transport et la pénétration de la mTHPC dans le tissu cible. La formation de complexes d'inclusion entre les cyclodextrines et la mTHPC a été étudiée en détail. Sur la base de ces données, des mTHPC-DCL à simple et double charge ont été préparées, optimisées et caractérisées. Il a été démontré que les mTHPC-DCL sont stables et que presque tous les mTHPC-DCL sont liés à β-CDs dans la lumière aqueuse interne des liposomes. L'influence des DCLs sur l'accumulation, la distribution et l'efficacité photodynamique de la mTHPC a été étudiée dans des modèles cellulaire en monocouche et sphéroïde multicellulaires 3D d’adénocarcinome de pharynx humain (HT29). En utilisant des sphéroïdes, nous avons démontré que le DCL à base de triméthyl-β-CD fournissait une accumulation homogène de la mTHPC dans tout le volume des sphéroïdes tumoraux, suggérant ainsi une distribution optimale de la mTHPC.

Photodynamic therapy (PDT) is an alternative cancer treatment which offers a more targeted and less invasive treatment regimen compared to traditional modalities. Temoporfin (mTHPC, medicinal product name: Foscan®), is one of the most potent clinically approved PS. However, its poor solubility in aqueous medium caused several complications of its administration. The present study is aimed at the development of drug-in-cyclodextrin-in-liposome (DCL) nanoparticles by coupling two independent delivery systems: cyclodextrin/mTHPC inclusion complexes and liposomal vesicles to improve the transport and penetration of mTHPC to the target tissue. The formation of inclusion complexes between cyclodextrins and mTHPC was studied in detail. Based on these data, single and double loaded mTHPC-DCLs have been prepared, optimized and characterized. It was demonstrated that mTHPC-DCLs are stable and almost all mTHPC is bound to β-CDs in the inner aqueous liposome lumen. The influence of DCLs on mTHPC accumulation, distribution and photodynamic efficiency was studied in human adenocarcinoma HT29 cellular monolayer and spheroid models. Using 3D multicellular HT29 tumor spheroids we demonstrated that trimethyl-β-CD-based DCL provides homogenous accumulation of mTHPC across tumor spheroid volume thus supposing optimal mTHPC distribution.