Utilisation des bases de données de l’Assurance Maladie pour l’étude de l’utilisation des antiépileptiques pendant la grossesse et des risques associés à l’exposition in utero chez l’enfant

Antiepileptic drug prescribing during pregnancy and risks of major congenital malformations and neurodevelopmental outcomes in infants exposed in utero : a study based on comprehensive French health insurance data

• Auteur / Autrice : Pierre-Olivier Blotière
• Direction : François Alla, Joël Coste
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 25/06/2019
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : INterdisciplinarité en Santé Publique Interventions et Instruments de mesure complexes – Région Est
• Jury : Président / Présidente : Antoine Pariente
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christine Damase-Michel, Pascale Tubert-Bitter, Cédric Baumann
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christine Damase-Michel, Pascale Tubert-Bitter

Mots clés

Mots clés contrôlés

Malformations foetales

Pharmacoépidémiologie

Acide valproïque

Foetus -- Effets des médicaments

Effets secondaires

Anticonvulsivants

Chez la femme enceinte

Épilepsie

France

Bases de données médico-administratives

Mots clés libres

Antiépileptiques

Acide valproïque

Grossesse

Malformations congénitales

Troubles neuro-développementaux

Bases de données médico-administratives

France

Antiepileptic drugs

Valproic acid

Pregnancy

Congenital malformations

Neurodevelopmental disorders

Health care databases

France

Résumé

Dans le cadre du programme commun d’études pharmaco-épidémiologiques de la caisse nationale de l'assurance maladie et de l’agence nationale de sécurité du médicament, visant à évaluer l'impact sanitaire en France de l'exposition in utero à l’acide valproïque à partir des bases de données médico-administratives (BDMA) françaises, l’objectif de cette thèse était d’étudier l’utilisation des antiépileptiques pendant la grossesse et les risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux associés chez l’enfant. Le premier volet de cette thèse a consisté à formaliser et publier un algorithme d’identification des grossesses spécifiquement adapté aux BDMA françaises. L’application de cet algorithme à la description de l’utilisation des antiépileptiques pendant la grossesse a permis d’estimer à 6,7‰ la prévalence de l’utilisation des antiépileptiques pendant la grossesse et de montrer une baisse de l’utilisation des antiépileptiques de première génération, en particulier de l’acide valproïque, au bénéfice des antiépileptiques de deuxième génération entre 2007 et 2014. Dans le deuxième volet de cette thèse, l’exposition in utero à l’acide valproïque a été retrouvée associée à une augmentation du risque d’un grand nombre des malformations congénitales majeures (MCM) étudiées, avec une relation dose-effet pour les MCM les plus fréquentes, et l’exposition in utero au topiramate à une augmentation du risque de fentes oro-faciales. Des signaux relatifs à la prégabaline, au clonazépam et au phénobarbital ont aussi été identifiés. Dans le troisième volet de cette thèse, l’exposition in utero à l’acide valproïque a été retrouvée associée à une augmentation du risque de chacun des événements neuro-développementaux précoces étudiés versus lamotrigine, avec une relation dose-effet, à l’inverse des autres antiépileptiques. La réalisation d’études pharmaco-épidémiologiques à partir des BDMA françaises a permis aux autorités sanitaires de fournir rapidement des données sur l’utilisation des antiépileptiques pendant la grossesse en France. La réalisation de ces études a aussi permis de participer à l’enrichissement de la littérature observationnelle internationale sur les conséquences de l’exposition in utero aux antiépileptiques pour l’enfant à naitre.

The works of this thesis have been carried out within a programme of pharmacoepidemiological studies initiated by the National Agency of Medicine and Health Product Safety (ANSM) and the National Health Insurance fund (Cnam) in order to evaluate the public health situation in relation to prenatal exposure to valproic acid in France on the basis of the French health care databases. The objective of this thesis was to study antiepileptic drug (AED) use during pregnancy and the risks of congenital malformations and neurodevelopmental disorders associated with prenatal exposure to these drugs. In a first study, we developed an algorithm to identify pregnancy episodes and related outcomes using the French health care claims databases and applied it to study AED use during pregnancy between 2007 and 2014. Over the study period, 6.7 per 1000 pregnancies were exposed to an AED. The use of newer AEDs increased concomitantly with the decreased use of valproic acid and the other older AEDs. In a second study, prenatal exposure to valproic acid was found to be associated with a wide range of malformations among those investigated, with a dose-response relationship for half of them, and prenatal exposure to topiramate with an increased risk of cleft lip with or without cleft palate. Signals concerning pregabalin, clonazepam and phenobarbital have also been identified. In a third study, prenatal exposure to valproic acid was found to be associated with increased risks of all early neurodevelopmental outcomes investigated compared with lamotrigine, with a dose-response relationship. Prenatal exposure to the other AEDs was not associated with an increased risk of any of these neurodevelopmental outcomes versus lamotrigine. Conducting pharmacoepidemiological studies based on the French health care databases enabled the health authorities to rapidly provide data on the use of AED during pregnancy in France. It also brought additional evidence to the international observational literature on the consequences of prenatal exposure to AEDs for the unborn child.