Thérapie photodynamique (PDT) dans un modèle in vitro et in vivo de cancer colorectal : utilisation d'un photosensibilisateur nanovectorisé

Photodynamic therapy (PDT) in an in vitro and in vivo colorectal cancer model : use of a nanovectorized photosensitizer

• Auteur / Autrice : Ludovic Bretin
• Direction : Bertrand Liagre, David Léger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 18/12/2019
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Biologiques et Santé (Limoges ; 2018-2022)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : PEIRENE
• Jury : Président / Présidente : François Moreau-Gaudry
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Chaleix
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Magali Gary-Bobo, Sylvestre Bonnet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Photochimiothérapie

Cancer colorectal

Mots clés libres

Médicaments anticancéreux

Porphyrines

Nanoparticules de silice

Administration de médicaments

Thérapie photodynamique

Anticancer drugs

Porphyrins

Silica nanoparticles

Drugs delivery

Photodynamic therapy

Résumé

Le cancer colorectal (CCR) est l’un des cancers les plus diagnostiqués dans le monde mais surtout le 2ème cancerle plus mortel. Malgré les progrès de la recherche médicale dans les traitements anticancéreux, de nombreux effetssecondaires subsistent chez les patients ainsi que l’apparition de résistances aux traitements conventionnels. Ledéveloppement de nouvelles stratégies thérapeutiques anticancéreuses est donc nécessaire afin d’améliorer la priseen charge de ces patients. La thérapie photodynamique (PDT) utilisant des photosensibilisateurs (PS) se présentecomme une stratégie thérapeutique innovante limitant fortement ces effets secondaires indésirables. La PDT a étéapprouvée pour le traitement de certains cancers grâce à la génération d’espèces réactives de l’oxygènecytotoxiques uniquement après photoactivation des PS. Cependant, une faible solubilité et un manque de sélectivitédes PS vis à vis des sites tumoraux sont les principales limites en clinique. En effet, l’administration ciblée demédicaments est un point essentiel dans la thérapie anticancéreuse. La nanomédecine par l’utilisation denanoparticules permet d’améliorer le ciblage tumoral car elles sont capables de s’accumuler spontanément dansles tumeurs solides grâce à l’effet de perméabilité et de rétention accrue. L’objectif de cette étude a été dedémontrer l’intérêt de la vectorisation de la 5-(4-hydroxyphényl)-10,15,20-triphénylporphyrine-xylane (TPPOHX)sur des nanoparticules de silice (SNPs) afin d’augmenter l’efficacité anticancéreuse par un meilleur ciblagetumoral du traitement. Il a été démontré une augmentation significative de l’efficacité anticancéreuse des TPPOHXSNPs-PDT grâce à l’amélioration de l’internalisation cellulaire par rapport à la TPPOH libre-PDT sur 3 lignéescellulaires de CCR humain. De plus, il a été caractérisé que la mort cellulaire induite par les TPPOH-X SNPs-PDTest dépendante de la voie apoptotique et que l’autophagie joue un rôle de résistance à la mort cellulaire. Par ailleurs,in vivo et en l’absence de toxicité, les TPPOH-X SNPs-PDT induisent une augmentation de l’efficacitéanticancéreuse grâce à un meilleur ciblage tumoral par rapport à la TPPOH libre-PDT. Cette étude a donc permisde démontrer l’intérêt de la combinaison de la PDT et de la nanomédecine afin d’améliorer les futurs traitementsanticancéreux.

Colorectal cancer (CRC) is one of the most common cancer globally but above all the second leading cause ofdeath for oncological reasons. Despite medical research advances in anti-cancer treatments, many side effectspersist in patients as well as development of resistances to conventional treatments. The development of new anticancertherapeutic strategies is necessary in order to improve care of patients. Photodynamic therapy (PDT) usingphotosensitizers (PS) comes as an innovative therapeutic strategy severely restricting these undesirable sideeffects. PDT has been approved for treatment of some cancers due to the generation of cytotoxic reactive oxygenspecies only with photoactivated PS. However, low physiological solubility and lack of selectivity towards tumorsites are the main limitations of their clinical use. Indeed, targeted drug delivery is a crucial point in cancer therapy.Nanomedicine through the use of nanoparticles improves tumor-targeting because they are able to spontaneouslyaccumulate in solid tumors through an enhanced permeability and retention effect. The purpose of this study wasto prove added value of 5-(4-hydroxyphenyl)-10,15,20-triphenylporphyrin-xylan (TPPOH-X) vectorization bysilica nanoparticles (SNPs) in order to enhance anti-cancer efficacy through better tumor-targeting. It has beendemonstrated significant anti-cancer efficacy increase of TPPOH-X SNPs-PDT thanks to cellular uptakeimprovement relative to free TPPOH-PDT in 3 human CRC cell lines. Moreover, it has been characterized thatcell death induced by TPPOH-X SNPs-PDT is conducted via apoptosis and autophagy acts as a resistance pathwayto cell death. Furthermore, in vivo and without toxicity, TPPOH-X SNPs-PDT induce an elevated anti-cancerefficacy through improvement of tumor-targeting compared to free TPPOH-PDT. This study therefore highlightedthe added value of PDT and nanomedicine combination in order to improve future cancer treatments.