Modulation de l’activité des cellules dendritiques par la réponse UPR induite lors de l’infection à Toxoplasma gondii

UPR-mediated modulation of dendritic cell responses during Toxoplasma gondii infection

• Auteur / Autrice : Anaïs Poncet
• Direction : Sabrina Marion
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
• Date : Soutenance le 16/12/2019
• Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center for Infection and Immunity of Lille - Centre d’Infection et d’Immunité de Lille (CIIL) - INSERM U1019 - UMR 9017

Mots clés

Mots clés contrôlés

Présentation d'antigène

Interleukines

Réponse aux protéines mal repliées

Cellules dendritiques

Toxoplasma

Parasitologie

Dissertation universitaire

Allergie et immunologie

Interleukines

Cellules dendritiques

Toxoplasma gondii

Parasitologie

Immunologie

Mots clés libres

Cellules dendritiques

Toxoplasma gondii

Réponse UPR

Dendritic cells

Toxoplasma gondii

UPR response

Résumé

Toxoplasma gondii (T. gondii) est un parasite intracellulaire obligatoire responsable d’une zoonose cosmopolite, la toxoplasmose. Chez les sujets sains, les parasites de type II persistent sous forme de kystes cérébraux, responsables de maladies mentales sévères et augmentant le risque d’apparition de maladies neurodégénératives. Le contrôle de la toxoplasmose chronique dépend de la sécrétion de l’interleukine pro-inflammatoire IL-12 par les cellules dendritiques (DCs) permettant l’activation des lymphocytes T CD8+ (LTs CD8+) cytotoxiques et la sécrétion de l’IFN-g. Les LTs CD8+ jouent un rôle clé dans l’élimination des cellules parasitées durant la phase aigüe de l’infection, mais aussi dans l’établissement d’une immunité protectrice à long terme. Afin de survivre et persister, T. gondii sécrète de nombreux facteurs de virulence qui modulent les réponses immunitaires de son hôte.Des travaux récents ont mis en évidence le rôle clé de la réponse UPR (Unfolded Protein Response) dans la régulation des réponses immunitaires. La réponse UPR est une réponse cytoprotectrice induite durant un stress cellulaire déclenché lors de variations dans l’homéostasie protéique et lipidique au sein du réticulum endoplasmique mais aussi lors d’un stress infectieux. Jusqu’à présent, l’influence de l’infection par T. gondii sur la réponse UPR n’est pas connue. Nous avons émis l’hypothèse que l’induction de l’UPR par T. gondii dans les DCs pourrait moduler leur capacité de présentation antigénique et la sécrétion de cytokines inflammatoires, impactant ainsi la dissémination et la persistance du parasite.En utilisant, des DCs déficientes pour certains effecteurs de l’UPR (IRE1a et XBP1s), nous avons examiné l’impact de leur activité sur les DCs infectées. In vitro, nos résultats ont montré que T. gondii active la voie IRE1a de l’UPR d’une manière dépendante de la voieMyD88 et contrôle ainsi la production des cytokines pro-inflammatoires IL-6 et IL-12 et la présentation antigénique d’antigènes parasitaires par le CMH-I. Dans les souris infectées,la voie IRE1a est spécifiquement activée dans la sous-population de cDC1 et régule l’activation des LTs CD8+, essentiels à la production de l’IFN-g. De plus, les souris déficientes pour IRE1a et XBP1 spécifiquement dans les DCs ne contrôlent pas la prolifération des parasites et succombent à l’infection aigüe. Notre étude révèle donc un rôle protecteur essentiel de cette voie dans les DCs pour combattre l’infection à T. gondii.

The intracellular parasite Toxoplasma gondii (T. gondii) is one of the most common zoonotic pathogen invading all animals, including humans. In healthy individuals, type II parasite persists in cysts in the central nervous system leading to severe mental disorders and increasing the risk of developing neuro degenerative diseases. The control of chronic toxoplasmosis relies on dendritic cells (DCs) functions that activate the IL-12- induced Tcell IFN-g-derived response. In order to survive, T. gondii secretes an arsenal of virulencefactors that modulate host immune responses; however the interplay between DCs andT. gondii has been poorly explored. Recent studies highlighted the intricate molecularcross-talk between the Unfolded Protein Response (UPR) and the innate pathways. TheUPR response is a cytoprotective response induced during a cellular stress triggered byan imbalance in protein and lipid homeostasis, but also during intracellular pathogen infection.So far, nothing is known about the influence of T. gondii infection on the UPR.We hypothesized that T. gondii induction of the UPR could modulate the antigenic presentationability and cytokine secretion of DCs, thereby impacting parasite disseminationand persistence. Using, Bone-Marrow-derived DC (BMDCs) and mice deficient for the ERsensor IRE1a and the transcription factor XBP1, we examined the impact of the UPR onDC responses and T cell activation. Our results demonstrated that T. gondii infectionactivates the IRE1a arm of the UPR in BMDCs in a MyD88 dependent manner, therebyinducing a unique set of secreted pro-inflammatory cytokines. We also demonstrated thatthis pathway regulates MHC-I presentation of secreted parasite antigens. In infected mice,we found that the IRE1a/XBP1s pathway is specifically activated in splenic cDC1s, regulatesT CD8+ cell responses and thus, the IFN-g production. In addition, IRE1a/XBP1deficient mice do not control parasite proliferation and succomb during the acute phaseof the infection. Therefore, our work revealed an essential protective role of the IRE1abranch of the UPR in DCs to fight T. gondii infection.