Formes galéniques innovantes sensibles aux bactéries pour le ciblage du colon

Enzymatically triggered polymeric drug delivery systems for colon targeting

• Auteur / Autrice : Youcef Benzine
• Direction : Youness Karrout
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du médicament et des autres produits de santé
• Date : Soutenance le 18/12/2019
• Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Médicaments et Biomatériaux à Libération Contrôlée - Médicaments et biomatériaux à libération contrôlée: mécanismes et optimisation - Advanced Drug Delivery Systems - U 1008

Mots clés

Mots clés contrôlés

Préparations à action retardée

Polyosides

Dissertation universitaire

Maladies inflammatoires intestinales

Polysaccharides

Médicaments -- Récepteurs

Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

Mots clés libres

Ciblage du colon

Polysaccharides

Extrusion par fusion à chaud

Colon targeting

Polysaccharides

Hot melt extrusion

Résumé

De nos jours, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) comme la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn touchent près de 200 000 personnes en France. Elles se caractérisent par l'inflammation de la paroi de différentes régions du tractus gastro-intestinal (TGI). Les deux sont des maladies chroniques qui impliquent une inflammation de la muqueuse colique. La principale différence entre la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique réside dans la localisation et la nature de l’inflammation. La maladie de Crohn peut toucher n’importe quelle partie du tractus gastro-intestinal (TGI), de la bouche à l’anus, mais dans la plupart des cas, elle atteint l’iléon. En revanche, la rectocolite hémorragique est limitée au côlon et au rectum.Le ciblage du colon peut offrir des avantages majeurs pour le traitement des MICI. Les formes galéniques conventionnelles entraînent une libération prématurée de la substance active dans l'estomac et l’intestin grêle. La substance active est alors absorbée dans la circulation sanguine ce qui provoque de sérieux effets secondaires. De ce fait la concentration de substance active qui arrive au site d’action (partie distale du TGI) est très faible, ce qui entraîne une faible efficacité thérapeutique voire échec de la thérapie.Pour pallier ce problème, une forme galénique idéale devrait effectivement protéger la substance active dans le haut TGI, puis la libérer dans la partie distale du TGI de manière contrôlée. Des systèmes réservoirs (granules enrobés, capsules…) ou des systèmes matriciels (comprimés, extrudats…) peuvent être utilisés pour protéger la substance active dans le haut TGI. Les polysaccharides qui ne sont dégradés que par des enzymes bactériennes localisées dans le colon peuvent être utilisés dans le développement des formes galéniques pour le traitement des MICI. L’objectif de ce travail était de développer de nouvelles formes galéniques contenant un polysaccharide (pectine, gomme de guar…) dégradable par la flore colique et d’un polymère thermoplastique hydrophobe (éthylcellulose, HPMC…) qui vas réduire l’hydrophilicité du polysaccharide. Or, le mélange des deux polymères ne doit pas enrober le polysaccharide qui va servir pour le ciblage de la partie distale du TGI.

Chronic inflammatory bowel diseases (IBD) today affects close to 200,000 people in France. They are characterized by the inflammation of the wall of a part of the digestive tract. They usually include Ulcerative Colitis and Crohn’s disease. Both are chronic diseases that involve inflammation of the colonic mucosa. The main difference between Crohn’s disease and Ulcerative Colitis is the location and nature of inflammation. Crohn’s disease can affect any part of the GIT from mouth to anus but in most cases attacks the terminal ileum. In contrast, Ulcerative Colitis is restricted to the colon and the rectum. An ideal dosage form should effectively protect the drug in the stomach and small intestine and subsequently release the drug in the colon in a targeted and controlled manner. The objective of this work was to develop new drug delivery systems containing a polysaccharide (pectin, guar gum, inulin ...), which are degradable by the colonic bacteria and a hydrophobic thermoplastic polymer (ethylcellulose, polyurethane, polyvinyl acetate ...), which will reduce the hydrophilicity of the polysaccharide. The technique used for the preparation of these dosage forms is hot-melt extrusion. It is a continuous and free solvent process that allows the manufacturing of a dosage form called "extrudate" by forcing the soften material through an orifice. It has been demonstrated that extrudates based on polyvinyl acetate/polyurethane and inulin can minimize the release of a model active substance in the upper part of GIT due to the hydrophobic properties of polyvinyl acetate. Indeed, these extrudates uptake low amount of water and lose low dry mass upon exposure to media simulating the stomach and the small intestine. However, once in contact with the colonic flora, these systems show a considerable loss of mass due to the degradation of inulin by enzymes secreted by colonic bacteria. In another study, hot melt extrudates based on ethylcellulose blended with different types of polysaccharides (guar gum, inulin, corn starch, maltodextrin, pectin and chitosan) were studied for the development of controlled drug delivery systems. Anhydrous theophylline and diprophylline have been used as model drugs. This study was useful to set the extrusion parameters: temperature 100 °C; screw speed 30 rpm; feed rate 3 cc/min; 30 % dibutyl sebacate as a plasticizer. Importantly, hot melt extrudates based on ethylcellulose:guar gum blends offer an interesting potential as controlled drug delivery systems: They can be prepared at temperatures of about 100 °C, provide broad spectra of drug release patterns (in particular about constant drug release rates). Finally, hot melt extrudates remained stable after 1 year storage at ambient conditions.