Confinement de matériaux thérapeutiques à l'échelle nanométrique : apport du chargement à l'état solide à la compréhension des mécanismes de stabilisation des états physiques confinés et aux applications pharmaceutiques

Confinement of therapeutic materials at nanoscale : contribution of solid-state loading to the understanding of stabilization mechanisms of confined physical states for pharmaceutical applications

• Auteur / Autrice : Benjamin Malfait
• Direction : Alain Hedoux, Natália Correia Teixera
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Molécules et matière condensée
• Date : Soutenance le 13/11/2019
• Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la matière, du rayonnement et de l'environnement (Lille ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : UMET - Unité Matériaux et Transformations

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transitions de phases

Dynamique moléculaire

Molécules -- Confinement

Médicaments-retard

Médicaments -- Biodisponibilité

Stabilité

Solubilité

Principes actifs (pharmacologie)

Mots clés libres

Matériaux moléculaires

Matrice de silice mésoporeuse

États physiques

Résumé

Lors du processus d’élaboration d'un médicament, les scientifiques sont confrontés à l’optimisation de la biodisponibilité du principe actif (PA), de la stabilité de son état physique, et de son profil de libération. Les matrices mésoporeuses à bases de silice (MPSs) sont reconnues être des systèmes à libération contrôlée prometteurs dans la mesure où ils permettent la stabilisation de l’état amorphe par confinement des PAs à l’échelle nanométrique, la fonctionnalisation de la surface des canaux permettant de modifier leur profil de libération. Cependant, les méthodes de chargement existantes constituent un verrou technologique important pour une application dans le domaine pharmaceutique, incompatible avec l’utilisation de solvants toxiques (chargement par imprégnation) ou avec des traitements thermiques pouvant dégrader certaines liaisons chimiques (chargement par fusion). Nous avons développé dans le cadre de cette thèse une nouvelle méthode de chargement des PAs dans les MPSs par co-broyage. Les conditions de chargement (temps de broyage, taux de chargement) ont été optimisées sur plusieurs molécules organiques. Cette méthode de chargement a permis d’explorer de nouveaux états physiques confinés (nano-micro cristallins, amorphes) inaccessibles par d’autres méthodes de chargement, ainsi que leur transformation, en utilisant des méthodes spectroscopiques innovantes. Cette méthode de chargement a également permis d’analyser l’influence de plusieurs paramètres (taille de pores, taux de chargement) sur l’état physique confiné et sa stabilité. Le croisement de différents types d’analyses sur plusieurs PAs confinés a permis de décrire la distribution du degré de cristallinité au sein des pores et l’influence de l’effet de surface sur cette répartition plus ou moins homogène des différents types d’organisations moléculaires. Le contrôle du taux de chargement a permis de mettre en évidence une relation étroite entre effets de surface et de taille finie sur la dynamique moléculaire sondée par spectroscopie de relaxation diélectrique. Des premières analyses de libération ont montré l’intérêt de pouvoir sélectionner la nature de l’état physique confiné sur le contrôle du profil de libération. Ces analyses ont permis de corroborer les modèles de distribution de la matière plus ou moins cristallisée au sein des pores. Ce travail constitue une première étape importante dans l’élaboration de systèmes à libération intelligents.

During the drug development process, scientists focus on the optimization of bioavailability of the active pharmaceutical ingredient (API), its physical stability and release profile. Mesoporous silica-based matrices (MPSs) are recognized as promising drug delivery systems (DDSs), since APIs can be placed in long-term stable amorphous state by nano confinement. Additionally, modifying the chemical surface of pores directly impact the release profile of APIs. However, the existing loading methods are an important technological obstacle for applications in the pharmaceutical field not compatible with the use of toxic solvents (impregnation loading) or with heat treatments which can degrade certain chemical bonds (melting loading). A new method for loading APIs into MPSs by co-milling was successfully developed in the thesis. The loading conditions (milling time, loading degree) were optimized from analyzes of several organic molecules. Using this loading method made possible to explore new confined physical states (nano-micro crystalline, amorphous), inaccessible by other loading methods, as well as their transformation, using innovative spectroscopic methods. The influence of various parameters (pore size, loading degree) on the confined physical state and its stability was carefully analyzed. By combining various types of investigations performed on several confined APIs, the distribution of the crystallinity degree within pores and the influence of the surface on the molecular organization were described. The controlled loading degree revealed a close relationship between surface and finite size effects on the molecular dynamics probed by dielectric relaxation spectroscopy. First release experiments showed the contribution of the loading method by selecting the nature of the confined physical state to control the release profile. These analyses have confirmed the models describing the distribution of more or less organized matter within the pores. This work is an important first step in the development of intelligent DDSs.