Effet délétère de l’hyperglycémie sur la fonctionnalité des cellules endothéliales cérébrales et rôle protecteur de polyphénols antioxydants

Impact of hyperglycemia on cerebral endothelial cell function and protective role of antioxidant polyphenols

• Auteur / Autrice : Angélique Arcambal
• Direction : Marie-Paule Gonthier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie médicale, santé
• Date : Soutenance le 25/01/2019
• Etablissement(s) : La Réunion
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, Technologies et Santé (Saint-Denis, La Réunion ; 2010-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Diabète athérothrombose et thérapies Réunion Océan Indien / DéTROI
• Jury : Président / Présidente : Philippe Gasque
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Schini-Kerth, Radwan Kassir, Marjolaine Roche
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ramaroson Andriantsitohaina

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules endothéliales

Stress oxydatif

Effets physiologiques

Polyphénols végétaux

Hyperglycémie

Diabète non-insulinodépendant

Mots clés libres

Diabète de type 2

Hyperglycémie

Cellules endothéliales

Stress oxydant

État pro-inflammatoire

Polyphénols végétaux

Thérapies innovantes

Type 2 Diabetes

Hyperglycemia

Endothelial cells

Oxidative stress

Pro-inflammatory state

Plant polyphenols

Innovative therapies

Résumé

L’hyperglycémie associée au diabète de type 2 induit des complications vasculaires menant à des désordres cérébrovasculaires, comme l’accident vasculaire cérébral. En effet, l’hyperglycémie altère l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique, et les cellules endothéliales cérébrales qui la composent sont particulièrement affectées. Le stress oxydant et l’état pro-inflammatoire engendrés par l’hyperglycémie jouent un rôle causal. Dans ce contexte, un intérêt croissant est accordé aux polyphénols d’origine végétale qui pourraient exercer une action antioxydante et anti-inflammatoire protectrice. L’objectif du travail de thèse était d’évaluer l’impact de l’hyperglycémie sur des marqueurs redox, inflammatoires et vasoactifs des cellules endothéliales cérébrales. L’action protectrice de l’insuline en tant qu’hormone hypoglycémiante clé a été explorée. De plus, nous avons étudié le rôle protecteur de polyphénols antioxydants extraits de la plante médicinale Antirhea borbonica de La Réunion. Pour ce faire, un modèle de cellules endothéliales cérébrales murines ainsi qu’un modèle animal d’ischémie cérébrale en condition d’hyperglycémie ont été utilisés. Nos résultats ont montré que l’hyperglycémie a induit un stress oxydant et une réponse pro-inflammatoire contribuant à une altération de la fonction endothéliale. Plusieurs cibles moléculaires ont été identifiées dont les protéines redox Nox4, Cu/ZnSOD, MnSOD, catalase et HO-1 ainsi que les facteurs vasoactifs ET-1, eNOS et NO. L’implication des médiateurs de signalisation Nrf2, AMPK, PI3K, JNK, ERK, p38 MAPK, NFκB et de la cytokine pro-inflammatoire IL-6 a été mise en évidence. L’insuline et les polyphénols ont exercé des effets antioxydants et anti- inflammatoires protégeant la fonction endothéliale. En situation d’ischémie cérébrale, l’hyperglycémie a exacerbé la dérégulation de l’état redox et pro-inflammatoire cérébral, associée à une altération de la barrière hémato-encéphalique. De plus, l’hyperglycémie a aggravé le déficit neurologique, le volume de l’infarctus cérébral et la transformation hémorragique. Les polyphénols ont exercé un rôle protecteur. L’acide caféique et son métabolite circulant, l’acide férulique, détectés au niveau cérébral, pourraient rendre compte de cette action protectrice. Des travaux complémentaires ont montré que les polyphénols protègent également contre l’altération de la fonction de cellules endothéliales aortiques humaines et la perte de vasorelaxation d’anneaux aortiques isolés de souris exposés à une hyperglycémie associée aux lipopolysaccharides de la bactérie Escherichia coli, qui sont des endotoxines liées de manière causale au contexte diabétique. En conclusion, ce travail de thèse a mis en évidence l’effet délétère de l’hyperglycémie sur la fonction endothéliale et le rôle protecteur de polyphénols antioxydants. L’utilisation des modèles expérimentaux développés permettra d’approfondir l’exploration des voies moléculaires impliquées et d’identifier de possibles cibles thérapeutiques innovantes.

Type 2 diabetes promotes vascular complications, leading to cerebrovascular disorders such as stroke. Indeed, hyperglycemia alters the blood-brain barrier integrity by deregulating the cerebral endothelial cell function. Oxidative stress and pro-inflammatory response may play a causal role. Thus, the biological effect of plant polyphenols known to exert antioxidant and anti-inflammatory capacities is of high interest. We evaluated the impact of hyperglycemia on the production of redox, inflammatory and vasoactive markers of cerebral endothelial cells, and the protective effect of polyphenols from the medicinal plant Antirhea borbonica from Reunion island. The murine bEnd.3 cerebral endothelial cells and an ischemia-reperfusion mouse model exposed to hyperglycemia were used. Our results demonstrated that hyperglycemia induced an oxidative stress and a pro-inflammatory state, leading to cerebral endothelial dysfunction through the activation of specific signaling molecules. Importantly, polyphenols extracted from Antirhea borbonica counteracted hyperglycemia deleterious effects and protected cerebral endothelial cells. Moreover, hyperglycemia exacerbated oxidative stress and pro-inflammatory state promoting cerebrovascular damages and loss of endothelial barrier integrity in ischemia-reperfusion mice model. Polyphenols exerted antioxidant and anti-inflammatory activities, attenuating cerebrovascular damages. These findings suggest that polyphenols extracted from Antirhea borbonica exerted protective effects on cerebral endothelial cells and an ischemia-reperfusion mouse model against deleterious effects of hyperglycemia.