Réponse du système nerveux central à l'administration systémique de paraoxon chez la souris : influence de la souche expérimentale et impact d'une privation totale aiguë de sommeil

Central nervous system response to systemic administration of paraoxon in mice : influence of the experimental strain and impact of an acute total sleep deprivation

• Auteur / Autrice : Benjamin Baccus
• Direction : Frédéric Dorandeu
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences neurobiologie
• Date : Soutenance le 04/11/2019
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des neurosciences de Grenoble
• Jury : Président / Présidente : Alain Buisson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Dorandeu, Benoît Plaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Patrick Verwaerde, Emmanuel Pascal Raffo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Épilepsie généralisée

Neuro-inflammation

Maladies neurologiques

Insecticides organophosphorés

Mots clés libres

Toxique organophosphoré

Privation de sommeil

Neuropathologie

Crises épileptiques

Seizures

Seizure-Related brain damage

Neuroinflammation

Sleep deprivation

Organophosphorus compound

Résumé

Les composés organophosphorés inhibent irréversiblement l’acétylcholinestérase et présentent une toxicité majeure pour le système nerveux central. D’usage phytosanitaire courant, ils ont fait l’objet d’un développement particulier comme toxiques chimiques de guerre. Ils constituent non seulement un problème majeur de santé publique dans les pays où ils sont toujours employés mais également une menace terroriste et militaire concrète. Lorsque le système nerveux central a subit une première atteinte, la réponse à une seconde agression peut varier. Etonnamment, peu de données sont disponibles sur l’influence de caractéristiques individuelles ou d’une atteinte préalable sur la réponse du système nerveux central à une exposition à un toxique organophosphoré. Nous avons cherché à caractériser l’influence du fond génétique, en conduisant nos travaux expérimentaux chez deux souches de souris différentes, et l’impact d’une privation aiguë totale de sommeil, contrainte couramment expérimentée par les militaires en opérations. Après une exposition systémique à une dose proconvulsivante de paraoxon, un pesticide organophosphoré, les individus des deux souches ont présentés des modifications comportementales et électrophysiologiques évoluant vers un état de mal prolongé. Nous avons objectivé une influence de la souche expérimentale et impact de la privation de sommeil sur la mortalité, le développement et la durée de l’état de mal. Malgré l’absence de thérapie anticonvulsivante associée, les atteintes cérébrales ont été limitées et ne se sont développées que chez certains individus, sans corrélation avec la durée de l’état de mal et sans neuroinflammation significative. Bien que les mécanismes sous-jacents restent imparfaitement compris, nos résultats vont dans le sens d’une influence du patrimoine génétique et de l’impact d’une perturbation préalable du système nerveux central sur la physiopathologie des atteintes centrales consécutives à une exposition aiguë à une dose convulsivante d’un toxique organophosphoré. Ces observations nous encouragent à poursuivre nos investigations pour mieux déterminer les bases de ces phénomènes et in fine aboutir peut-être à des recommandations opérationnelles.

Organophosphorus compounds (OPs) are potent toxicants for the central nervous system (CNS), irreversibly inhibiting acetylcholinesterase. Commonly used as pesticides, they also have been developed as chemical warfare agents. Thus, they represent a major health issue in the countries where there are still in use and they contribute to the chemical threat, on the field or in terrorist attacks. When the CNS is submitted to an initial insult, the consequences of a second insult may be different. Surprisingly, few data are available on the influence of individual parameters or the impact of a preliminary injury on the CNS response to an OP exposure. Thus, we have investigated the influence of the genetic background, conducting our experiments using two mouse strains, and of the impact of an acute total sleep deprivation (SD), an operational constraint commonly experienced by forces in the field. Following the systemic administration of a convulsing dose of paraoxon, an OP pesticide, mice of both strains exhibited electrobehavioral modifications leading to a status epilepticus (SE) of long duration. We then assessed the influence of the mouse strain and the impact of an acute SD on the mortality rate, the initiation and the duration of SE. Despite the absence of any anticonvulsant intervention, only a limited cell injury was observed in some mice, without any correlation with the SE duration and without obvious neuroinflammation. Although the underlying pathophysiological mechanisms remain to be determined, our data suggest an influence of the genetic background and an impact of a preliminary CNS disturbance on the central response to a convulsing dose of an OP. All this supports the need to further characterize the potential key determinants at play in order to, maybe, eventually provide operational recommendations.