Synthèse d'alcaloïdes bioactifs issus de batracien

Synthesis of a poison frog bioactive alkaloids

• Auteur / Autrice : Sara Mazeh
• Direction : Philippe Delair
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 09/12/2019
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Département de pharmacochimie moléculaire (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Renaudet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Delair, Mercedes Amat, David Aitken, Peter Goekjian, Sandrine Py
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Mercedes Amat, David Aitken

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse asymétrique

Dendrobates

Amphibiens

Synthèse (chimie)

Alcaloïdes

Mots clés libres

Synthèse asymétrique

Synthèse multi-Étape

Alcaloïde polycyclique

Maladie neuro-Dégénérative

Études biologiques.

Asymmetric synthesis

Multi-Step synthesis

Polycyclic alkaloid

Neurodegenerative diseases

Biological studies

Résumé

Les alcaloïdes sont des composés largement présents dans la nature. L'étendue croissante des propriétés pharmacologiques de ceux extraits d'une grenouille néotropicale, Dendrobates pumilio, a suscité un intérêt particulier pour leur étude, tant du point de vue synthétique que biologique. L'intérêt suscité par l'alcaloïde (-)-205B au sein de notre laboratoire est dû non seulement au défit que représente sa structure tricyclic de type 8b-azaacénaphthylène, mais aussi par l'activité biologique prometteuse vis à vis de certains troubles neuronaux.Une stratégie de synthèse efficace et hautement stéréosélective, a été développée conduisant à l’alcaloïde (-)-205B. Cette approche synthétique est basée sur trois transformations caractéristiques pour la constitution du noyau tricyclique et pour la mise en place des principaux centres stéréogènes : une 2+2 cycloaddition, une réaction de Mannich vinylogue et une cyclisation aza-Prins. Parallèlement à cette synthèse totale, une nouvelle méthodologie de transfert de chiralité a été développée par alkylation stéréosélective via un lien sililé permettant de résoudre la difficulté apparue dans l'approche précédente.

Alkaloids are widely occurring compounds in nature. The increasing scope of pharmacological properties displayed by the alkaloids extracted from a neotropical frog Dendrobates pumilio has arouse an intense interest in their study, both from a synthetic and biological aspect. The interest toward the alkaloid (-)-205B has not been considered in our laboratory solely because of the challenged 8b-azaacenaphthylene ring structure, but also was inspired by the promising biological activity it might possess against neuronal disorders.An efficient and highly stereoselective synthetic strategy was developed for the synthesis of the alkaloid (-)-205B. This approach features three characteristic transformations for building up the tricyclic core and installing the main stereochemistry: a 2+2 cycloaddition, a vinylogous Mannich reaction and an aza-Prins cyclization. In tandem with this total synthesis, a novel methodology was developed focusing on the stereo-directed alkylation based on silicon-tethered chemistry that comes up as an efficient solution for a difficulty encountered within the earlier approach.