Thèse soutenue

Etude de l'interférence d'une épi-drogue sur l'expression génique et la croissance intracellulaire de Toxoplasma gondii
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Auteur / Autrice : Hélène Marche
Direction : Mohamed-Ali Hakimi
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Virologie microbiologie immunologie
Date : Soutenance le 16/07/2019
Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut pour l'avancée des biosciences (Grenoble)
Equipe de recherche : Laboratoire Host-Pathogens interactions & Immunity to Infections
Jury : Président / Présidente : Patrice Morand
Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Tardieux
Rapporteurs / Rapporteuses : Geneviève Milon, Gordon Langsley

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Toxoplasma gondii est un parasite protozoaire intracellulaire obligatoire, et est l’agent responsable de la toxoplasmose, une parasitose habituellement bénigne chez le sujet immunocompétent ou en dehors d'une grossesse. Lorsqu’elle est congénitale, la toxoplasmose peut se manifester par de malformations neurologiques sévères. Cette maladie se développe sous deux formes. La première comprend à la phase aigüe provoquée par l’expansion de la population de tachyzoites qui peuvent provoquer des malformations chez le fœtus. La seconde est dite chronique et asymptomatique, le bradyzoite est y présent sous forme de kystes. Une réactivation des bradyzoites en tachyzoites peut être fatale pour les patients immunodéprimés. L’interconversion tachyzoïte-bradyzoïte est donc au centre de la pathogénèse de cette zoonose. L’interconversion est régulée au niveau transcriptionnel, avec un contrôle épigénétique strict. In vitro, il a été montré que l’inhibition de l’histone déacétylase TgHDAC3 par FR235222 induit la conversion. Dans cette thèse, nous avons étudiés un nouveau composé I2, ayant des propriétés agissant également sur les HDACs. Nous démontrons que ce composé inhibe la croissance chez toutes les souches de T. gondii, sans pour autant induire la différenciation tachyzoïte-bradyzoïte. Par contre, le composé I2 induit une déformation de la vacuole, qui prend l’apparence d’une bulle, uniquement chez certaines souches de T. gondii. D’après les expériences effectuées la distorsion de la vacuole n’interfère ne s’apparente pas à une paroi kystique. Un criblage génétique a permis de définir une région génomique responsable du phénotype « bulle » de la vacuole. En l’état actuel le gène responsable reste à être identifié ainsi que les mécanismes qui participent à la distorsion de la vacuole. Parallèlement, un autre projet a été initié sur la base d’une étude de gènes impliqués dans la croissance et/ou dans la résistance à l’IFNγ, cytokine principale de défense contre le parasite. Un gène a été étudié. La délétion de ce celui-ci chez le parasite provoque un défaut de croissance et de manière surprenante une résistance à un traitement à l’IFNγ. Ce gène et son mode de fonctionnement restent à être étudié. Ensemble, ces travaux nous montrent une adaptation de T. gondii à son environnement et le développement de mécanismes de survie qui restent à être élucidés.