A proliferation inducing ligand (APRIL), une molécule, deux fonctions opposées dans l'autoimmunité

A proliferation inducing ligand (APRIL), one molecule, two opposite functions in autoimmunity

• Auteur / Autrice : Laurie Baert
• Direction : Bertrand Huard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Virologie microbiologie immunologie
• Date : Soutenance le 27/03/2019
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut pour l'avancée des biosciences (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : Alain Buisson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bertrand Huard, Benedetta Terziroli Beretta-Piccoli
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Diego Vergani, Merkler Doron

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neuro-inflammation

Démyélinisation

Autoimmunité

Mots clés libres

April

Autoimmunité

Sclérose en plaques

Hépatite autoimmune

Inflammation

April

Autoimmunity

Multiple sclerosis

Autoimmune hepatitis

Inflammation

Résumé

Les maladies auto-immunes résultent d’un dysfonctionnement du système immunitaire. L’étiologie de la pathologie reste souvent inconnue, compliquant la conception de traitements adaptés. Ce projet de thèse s’est focalisé sur la molécule « a proliferation inducing ligand » (APRIL), facteur de survie des plasmocytes (PC) produisant les anticorps, dans l’hépatite auto-immune (HAI) et la sclérose en plaques (SEP). Dans l’HAI, une principale caractéristique histologique est la présence d’un infiltrat lymphoplasmocytaire formant une hépatite d’interface dommageable. Dans cette maladie, nous avons d’abord pu mettre en évidence une corrélation positive entre l’expression d’APRIL et l’infiltration des PC dans les espaces portes. In vitro, nous avons observé une survie augmentée des PC du foie en présence d’APRIL. La corticothérapie communément prise par les patients HAI ne cible pas directement les PC. Cependant, nous avons remarqué une réduction simultanée de la densité de PC et de l’expression d’APRIL. Ainsi, cette étude étend le rôle de facteur de survie d’APRIL aux PC du foie dans l’HAI. Les rechutes sont fréquentes après arrêt du traitement, nous indiquant que les cellules pathogènes sont épargnées par la thérapie. Nos résultats montrent que le ciblage d’APRIL pourrait être précieux dans l’HAI. Propre de son rôle sur les PC, APRIL a été ciblée avec succès dans plusieurs maladies auto-immunes. Outre ces succès, un essai clinique visant à bloquer APRIL dans la SEP à malheureusement conduit à une exacerbation inattendue de la maladie. Nous avons été capables de montrer qu’APRIL cible un nouveau type cellulaire dans le système nerveux central, les astrocytes. La fixation d’APRIL à la surface des astrocytes dépend d’un nouveau partenaire de liaison, exprimé par ces derniers, les chondroïtines sulfates protéoglycans. Cette interaction induit la production de la cytokine anti-inflammatoire IL-10, conduisant à l’inhibition de, la prolifération des lymphocytes T auto-réactifs et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. L’utilisation de souris déficientes pour APRIL dans le modèle standard de la SEP nous a permis de confirmer le rôle neuro-protecteur d’APRIL. Finalement, après injection d’APRIL recombinante dans ce modèle murin, une réduction de la sévérité de la maladie a été observée. Globalement, nous avons identifié APRIL comme une molécule à double rôle dans les maladies auto-immunes.

Autoimmune diseases result from a dysfunction of the immune system. The disease etiology is often unknown, complicating the design of appropriate treatments. This thesis project focused on the molecule “a proliferation inducing ligand” (APRIL), a survival factor for antibody-producing plasma cells (PC), in autoimmune hepatitis (AIH) and multiple sclerosis (MS). In AIH, one main histological feature is the presence of a lymphoplasmacytic infiltration forming a damaging interface hepatitis. In this disease, we first noticed a positive correlation between APRIL expression and PC infiltration in portal spaces. In vitro, we further observed an extended survival of liver PC in the presence of APRIL. The corticosteroid therapy commonly applied to AIH patients does not directly target PC. However, we noticed a concomitant reduction in portal PC density and APRIL expression. Hence, this study is extending the survival role of APRIL to liver PC in AIH. Relapses are frequent after treatment withdrawal, telling us that pathogenic cells are spared by the therapy. Our results indicate that APRIL targeting might also be valuable in AIH. Own to its role on PC, APRIL has been successfully targeted in several autoimmune diseases. Besides successes, a clinical trial aiming at APRIL blockade in MS has unfortunately led to an unexpected disease exacerbation. We have been able to show that APRIL targets a new cell type in the central nervous system, the astrocyte. The APRIL binding to astrocyte surface depends on a new binding partner, expressed by the latter, the chondroitin sulfate proteoglycans. This binding induces the production of the anti-inflammatory cytokine IL-10, leading to the inhibition of, self-reactive T-cell proliferation and pro-inflammatory cytokine secretion. Use of APRIL-deficient mice in the standard model of MS allowed us to confirm the neuroprotective role of APRIL. Finally, after recombinant APRIL injection in this model, a lowered disease severity was observed. Overall, we identified APRIL as a dual role molecule in autoimmune diseases.