Particules magnétiques pour le traitement du cancer par effet magnéto-mécanique, application au glioblastome

par Cécile Naud

Thèse de doctorat en Biotechnologie, instrumentation, signal et imagerie pour la biologie, la médecine et l'environnement

Sous la direction de François Berger.

Soutenue le 26-04-2019

à l'Université Grenoble Alpes (ComUE) , dans le cadre de École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble) , en partenariat avec Spintronique et technologie des composants (Grenoble) (laboratoire) .

Le président du jury était Nora Dempsey.

Le jury était composé de Emmanuel Farge, Nicolas Foray, Hélène Joisten.

Les rapporteurs étaient Sylvie Bégin-Colin, Julian Carrey.

mots clés

• In-Vitro 3D
• Sphéroïde
• Cancer
• Effet magnéto-Mécanique de particules
• Glioblastome
• Glioblastome
• Cancer -- Recherche

Résumé

Le glioblastome est un cancer du cerveau très agressif dont les thérapies actuelles n’augmentent que très peu la durée de vie. Dans cette thèse, nous étudions un nouveau traitement par effet magnéto-mécanique de particules (TEMMP). Un champ magnétique rotatif à faible fréquence (20 Hz) est appliqué pour faire vibrer des particules magnétiques en contact avec les cellules cancéreuses. Les particules développées sont produites par une approche top-down en salle blanche. Les disques de permalloy utilisés présentent une configuration en vortex avec une faible rémanence et une bonne dispersion en suspension. Des particules multicouches de Co/Pt avec une anisotropie perpendiculaire et des vortex de permalloy en forme d’ellipses sont aussi étudiés. L’efficacité du TEMMP est évaluée in-vitro sur des cellules de glioblastome et les différents paramètres sont optimisés. Une forte diminution du nombre de cellules après traitement est alors observée et le comportement des cellules restantes est affecté. Le TEMMP est ensuite adapté pour une étude in-vivo dans un modèle orthotopique de glioblastome chez la souris nude. L’injection des particules en intra-tumoral est mise au point. Les tissus sont peu affectés par le TEMMP comparé à une injection de particules, et une faible augmentation de la survie est observée. Pour mimer les propriétés mécaniques du cerveau de manière plus pertinente, un modèle in-vitro 3D est alors développé et validé. Conçu avec des sphéroïdes de cellules pris dans un gel d’agarose, ce modèle apporte des pistes d’optimisation.

mots clés

• Cancer
• Glioblastoma
• Magneto-Mechanical actuation of particles
• Spheroid
• 3D in-Vitro

Titre traduit

Magnetic particles for a cancer treatment by magneto-mechanical effect, application to glioblastome

Résumé

Glioblastoma is a brain cancer with a very poor prognosis. Existing therapies improve only slightly the median survival. In this work, we study a new treatment by magneto-mechanical actuation of particles (TMMAP). A low frequency (20 Hz) rotating magnetic field is applied to stimulate magnetic particles localized near cancer cells. Magnetic particles are produced by a top-down approach in clean room. Permalloy disks with a vortex configuration have a low remanence and are well dispersed in suspension. Multilayers of Co/Pt with a perpendicular anisotropy and permalloy vortex particles with an ellipse shape are also studied. TMMAP efficiency is tested in-vitro on glioblastoma cell line and the parameters are optimized. A huge diminution of living cells and an affected behavior of the remaining cells are observed after treatment. TMMAP is then adapted to an in-vivo study on glioblastoma orthotopic model on nude mice and the intratumoral injection of the particles is developed. Few differences are observed between tissues submitted to TMMAP or injected with particles, and survival is slightly increased. To mimic mechanical properties of the brain in a more relevant model, an in-vitro 3D model is proposed and validated. Based on cells grown as a spheroid and encapsulated in an agarose gel, this model brings optimization tracks.