Contribution à la régression non paramétrique avec un processus erreur d'autocovariance générale et application en pharmacocinétique

Contribution to nonparametric regression estimation with general autocovariance error process and application to pharmacokinetics

• Auteur / Autrice : Djihad Benelmadani
• Direction : Sana Louhichi, Karim Benhenni
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques appliquées
• Date : Soutenance le 18/09/2019
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Mathématiques, sciences et technologies de l'information, informatique (Grenoble ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Jean Kuntzmann (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : Clémentine Prieur
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Salim Bouzebda, Sophie Dabo-Niang

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacocinétique

Espaces de Hilbert

Mots clés libres

Regression non paramétrique

Observations corrélées

Espace de Hilbert à noyau reproduisant

Règle de trapèze

Normalité asymptotique

Pharmacocinétique

Nonparametric regression

Correlated observations

Reproducing kernel hilbert spaces

Trapezoidal rule

Asymptotic normality

Pharmacokinetics

Résumé

Dans cette thèse, nous considérons le modèle de régression avec plusieurs unités expérimentales, où les erreurs forment un processus d'autocovariance dans un cadre générale, c'est-à-dire, un processus du second ordre (stationnaire ou non stationnaire) avec une autocovariance non différentiable le long de la diagonale. Nous sommes intéressés, entre autres, à l'estimation non paramétrique de la fonction de régression de ce modèle.Premièrement, nous considérons l'estimateur classique proposé par Gasser et Müller. Nous étudions ses performances asymptotiques quand le nombre d'unités expérimentales et le nombre d'observations tendent vers l'infini. Pour un échantillonnage régulier, nous améliorons les vitesses de convergence d'ordre supérieur de son biais et de sa variance. Nous montrons aussi sa normalité asymptotique dans le cas des erreurs corrélées.Deuxièmement, nous proposons un nouvel estimateur à noyau pour la fonction de régression, basé sur une propriété de projection. Cet estimateur est construit à travers la fonction d'autocovariance des erreurs et une fonction particulière appartenant à l'Espace de Hilbert à Noyau Autoreproduisant (RKHS) associé à la fonction d'autocovariance. Nous étudions les performances asymptotiques de l'estimateur en utilisant les propriétés de RKHS. Ces propriétés nous permettent d'obtenir la vitesse optimale de convergence de la variance de cet estimateur. Nous prouvons sa normalité asymptotique, et montrons que sa variance est asymptotiquement plus petite que celle de l'estimateur de Gasser et Müller. Nous conduisons une étude de simulation pour confirmer nos résultats théoriques.Troisièmement, nous proposons un nouvel estimateur à noyau pour la fonction de régression. Cet estimateur est construit en utilisant la règle numérique des trapèzes, pour approximer l'estimateur basé sur des données continues. Nous étudions aussi sa performance asymptotique et nous montrons sa normalité asymptotique. En outre, cet estimateur permet d'obtenir le plan d'échantillonnage optimal pour l'estimation de la fonction de régression. Une étude de simulation est conduite afin de tester le comportement de cet estimateur dans un plan d'échantillonnage de taille finie, en terme d'erreur en moyenne quadratique intégrée (IMSE). De plus, nous montrons la réduction dans l'IMSE en utilisant le plan d'échantillonnage optimal au lieu de l'échantillonnage uniforme.Finalement, nous considérons une application de la régression non paramétrique dans le domaine pharmacocinétique. Nous proposons l'utilisation de l'estimateur non paramétrique à noyau pour l'estimation de la fonction de concentration. Nous vérifions son bon comportement par des simulations et une analyse de données réelles. Nous investiguons aussi le problème de l'estimation de l'Aire Sous la Courbe de concentration (AUC), pour lequel nous proposons un nouvel estimateur à noyau, obtenu par l'intégration de l'estimateur à noyau de la fonction de régression. Nous montrons, par une étude de simulation, que le nouvel estimateur est meilleur que l'estimateur classique en terme d'erreur en moyenne quadratique. Le problème crucial de l'obtention d'un plan d'échantillonnage optimale pour l'estimation de l'AUC est discuté en utilisant l'algorithme de recuit simulé généralisé.

In this thesis, we consider the fixed design regression model with repeated measurements, where the errors form a process with general autocovariance function, i.e. a second order process (stationary or nonstationary), with a non-differentiable covariance function along the diagonal. We are interested, among other problems, in the nonparametric estimation of the regression function of this model.We first consider the well-known kernel regression estimator proposed by Gasser and Müller. We study its asymptotic performance when the number of experimental units and the number of observations tend to infinity. For a regular sequence of designs, we improve the higher rates of convergence of the variance and the bias. We also prove the asymptotic normality of this estimator in the case of correlated errors.Second, we propose a new kernel estimator of the regression function based on a projection property. This estimator is constructed through the autocovariance function of the errors, and a specific function belonging to the Reproducing Kernel Hilbert Space (RKHS) associated to the autocovariance function. We study its asymptotic performance using the RKHS properties. These properties allow to obtain the optimal convergence rate of the variance. We also prove its asymptotic normality. We show that this new estimator has a smaller asymptotic variance then the one of Gasser and Müller. A simulation study is conducted to confirm this theoretical result.Third, we propose a new kernel estimator for the regression function. This estimator is constructed through the trapezoidal numerical approximation of the kernel regression estimator based on continuous observations. We study its asymptotic performance, and we prove its asymptotic normality. Moreover, this estimator allow to obtain the asymptotic optimal sampling design for the estimation of the regression function. We run a simulation study to test the performance of the proposed estimator in a finite sample set, where we see its good performance, in terms of Integrated Mean Squared Error (IMSE). In addition, we show the reduction of the IMSE using the optimal sampling design instead of the uniform design in a finite sample set.Finally, we consider an application of the regression function estimation in pharmacokinetics problems. We propose to use the nonparametric kernel methods, for the concentration-time curve estimation, instead of the classical parametric ones. We prove its good performance via simulation study and real data analysis. We also investigate the problem of estimating the Area Under the concentration Curve (AUC), where we introduce a new kernel estimator, obtained by the integration of the regression function estimator. We prove, using a simulation study, that the proposed estimators outperform the classical one in terms of Mean Squared Error. The crucial problem of finding the optimal sampling design for the AUC estimation is investigated using the Generalized Simulating Annealing algorithm.