Importance des données inactives dans les modèles : application aux méthodes de criblage virtuel en santé humaine et environnementale

Importance of inactive data in models : application to virtual screening in human and environmental health

• Auteur / Autrice : Manon Réau
• Direction : Matthieu Montes, Jean-François Zagury
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire. Bioinformatique
• Date : Soutenance le 29/10/2019
• Etablissement(s) : Paris, CNAM
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences des métiers de l'ingénieur (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Génomique, bioinformatique et chimie moléculaire (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Jana de Oliveira Santos
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Baaden, Marc Port
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Thierry Langer, Karine Audouze

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neuropiline-1

Banques de données

Simulation de docking moléculaire

Chimie pharmaceutique

Récepteurs nucléaires (biochimie)

Criblage pharmacologique

Mots clés libres

Criblage virtuel

Données inactives

Amarrage moléculaire

Pharmacophores

Récepteurs nucléaires

Chémoinformatique

Molécules inactives

Modèles

Banque de données

Benchmark

FXR

NRP-1

Virtual screening

Inactive data

Docking

Pharmacophores

Nuclear receptors

Cheminformatics

Inactive molecules

Models

Database

Benchmarking

FXR

NRP-1

Résumé

Le criblage virtuel est utilisé dans la recherche de médicaments et la construction de modèle de prédiction de toxicité. L’application d’un protocole de criblage est précédée par une étape d’évaluation sur une banque de données de référence. La composition des banques d’évaluation est un point critique ; celles-ci opposent généralement des molécules actives à des molécules supposées inactives, faute de publication des données d’inactivité. Les molécules inactives sont néanmoins porteuses d’information. Nous avons donc créé la banque NR-DBIND composée uniquement de molécules actives et inactives expérimentalement validées et dédiées aux récepteurs nucléaires. L’exploitation de la NR-DBIND nous a permis d’étudier l’importance des molécules inactives dans l’évaluation de modèles de docking et dans la construction de modèles de pharmacophores. L’application de protocoles de criblage a permis d’élucider des modes de liaison potentiels de petites molécules sur FXR, NRP-1 et TNF⍺.

Virtual screening is widely used in early stages of drug discovery and to build toxicity prediction models. Commonly used protocols include an evaluation of the performances of different tools on benchmarking databases before applying them for prospective studies. The content of benchmarking tools is a critical point; most benchmarking databases oppose active data to putative inactive due to the scarcity of published inactive data in the literature. Nonetheless, experimentally validated inactive data also bring information. Therefore, we constructed the NR-DBIND, a database dedicated to nuclear receptors that contains solely experimentally validated active and inactive data. The importance of the integration of inactive data in docking and pharmacophore models construction was evaluated using the NR-DBIND data. Virtual screening protocols were used to resolve the potential binding mode of small molecules on FXR, NRP-1 et TNF⍺.