Identification des marques épigénétiques de prédisposition à l'obésité induite par un stress nutrionnel périnatal

Identification of epigenetic marks of predisposition to obesity induced by perinatal nutritional stress

• Auteur / Autrice : Jérémy Tournayre
• Direction : Pierre Fafournoux, Céline Jousse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Nutrition
• Date : Soutenance le 20/12/2019
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de nutrition humaine (Clermont-Ferrand)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Arnaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Julia Geronimi, Bruno Pereira
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Béatrice Morio, Patrick Even

Mots clés

Mots clés contrôlés

Épigénétique

Obésité

Mots clés libres

Nutrition

Syndrome métabolique

Épigénétique

Méthylation

Transcriptomique

RNAseq

Séquençage au bisulfite

Nutrition

Metabolic syndrome

Epigenetics

Methylation

Transcriptomics

RNAseq

Bisulfite sequencing

Résumé

Le développement des maladies métaboliques représente une préoccupation majeure de santé publique dans la plupart des pays. Les facteurs environnementaux jouent un rôle important dans le développement de nombreuses maladies métaboliques telles que le diabète et l’obésité. Parmi ces facteurs, l’alimentation et en particulier l’alimentation pendant les phases précoces de la vie joue un rôle important. En effet, une sous-nutrition protéique périnatale induit chez la descendance une programmation nutritionnelle conduisant à des altérations d’un grand nombre de paramètres métaboliques chez les descendants adultes que ce soit chez l’homme ou dans des modèles murins expérimentaux. Les mécanismes moléculaires impliqués sont assez peu connus mais il a été montré que des modifications épigénétiques du génome des descendants peuvent être impliquées.L’objectif de ma thèse a été d’identifier des marques épigénétiques (régions du génome différentiellement méthylées) prédictives de prédisposition à un dysfonctionnement métabolique.Pour cela, nous avons utilisé plusieurs modèles murins de stress nutritionnels périnataux qui conduisent à des phénotypes métaboliques opposés chez la descendance (résistance et sensibilité au syndrome métabolique). Les niveaux de méthylation de l’ADN ainsi que le niveau d’expression des gènes ont été mesurés dans le tissu adipeux blanc périgonadal des descendants mâles. Ceci a permis d’identifier les régions différentiellement méthylées qui corrèlent de façon spécifique avec le phénotype métabolique observé chez la descendance. Ces régions différentiellement méthylées identifiées ont ainsi permis de créer des modèles prédictifs (par PLS-DA ou par une méthode de scores développée au laboratoire) capables d’identifier les individus résistants et les individus sensibles à partir des niveaux de méthylations mesurés sur un nombre restreint de positions (environ 3000). A long terme, ces régions pourraient être considérées comme marqueurs prédictifs d’une sensibilité ou d’une résistance au syndrome métabolique et utilisables comme outil diagnostique ou comme cible thérapeutique chez l’homme.

The development of metabolic diseases is a major public health issue in most countries.Metabolic diseases have multiple origins ranging from genetic and environmental factors. A keyfeature characteristic of these diseases is that transient environmental influences such as a nutritionalstress during perinatal life may induce deleterious heritable health effects that may last for the entirelife of individual. This ''nutritional programming'' has also been reported in animals but the molecularmechanisms involved are not understood. Since the consequences of the events occurring in early lifeare maintained throughout life, epigenetic modifications are likely to play an important role in thisprocess.The aim of my thesis was to identify epigenetic marks (differentially methylated genomeregions) predictive of metabolic dysfunction. For this, we used several murine models of perinatalnutritional stress that lead to opposite metabolic phenotypes in the offspring (resistance andsensitivity to the metabolic syndrome). DNA methylation levels and the level of gene expression weremeasured in the perigonadal white adipose tissue of the male offspring. This made it possible toidentify the differentially methylated regions that correlate specifically with the metabolic phenotypeobserved in the offspring. These differentially methylated regions were used to create predictivemodels (by PLS-DA or by a laboratory-developed scoring method) capable of identifying resistant andsensitive individuals from the methylation levels measured in a limited number of positions (about3000).Ultimately our results may open the way to prevention and development of novel treatmentsassociated with the epigenotype/genotype of patient leading to an efficient personalized medicine inthis field and will ameliorate the quality of life at the general population level.