Recherche Avancée

Thèse soutenue

Synthèse des métabolites des plastifiants présents dans les dispositifs médicaux pour évaluation de leur cytotoxicité et de l'exposition des patients en chirurgie cardiaque

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Auteur / Autrice : Teuta Eljezi
Direction : Emmanuel Moreau, Valérie Sautou
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences du médicament
Date : Soutenance le 02/12/2019
Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie de Clermont-Ferrand (Aubière, Puy-de-Dôme ; 2012-....)
Jury : Président / Présidente : Antoine Dupuis
Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Masurier, Stéphanie Genay, Nancy Ty
Rapporteurs / Rapporteuses : Antoine Dupuis, Nicolas Masurier

Résumé

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En chirurgie cardiaque, de nombreux dispositifs médicaux (DM) plastifiés en polychlorure de vinyle (PVC) sont utilisés chaque jour. Pendant de nombreuses années, le DEHP a été le plastifiant le plus utilisé dans les DM. N’étant pas lié de manière covalente à la matrice de PVC, il est susceptible de migrer au contact des médicaments perfusés, du sang ou autres fluides biologiques et expose le patient. Une fois dans l’organisme, le DEHP s’hydrolyse en métabolite primaire, puis il est oxydé en métabolites secondaires. Ces composés se sont révélés toxiques au travers de nombreuses études menées chez l’animal et chez l’homme. Le risque du DEHP pour la santé humaine a été clairement établi, d’où son classement CMR1B. Dans le domaine des DM, son usage est restreint par le règlement européen 2017/745 qui limite son utilisation à des teneurs maximales de 0,1% (masse de plastifiant/masse de matière plastifiée) à moins d’en justifier l’intérêt et d’en mentionner la présence sur l’étiquetage du DM. La restriction d’utilisation du DEHP dans les DM a nécessité le développement d’alternatives comme le DINP, le DINCH, le TOTM, le DEHT, le DEHA et l’ATBC dont le risque lié à l’exposition via les DM a été peu étudié avant leur introduction dans l’industrie biomédicale. Le projet ARMED® s’est inscrit dans une démarche de sécurisation de l’utilisation des DM en évaluant le risque lié à l’exposition des patients à ces plastifiants alternatifs au DEHP (DEHA, DEHT, DINCH, DINP et TOTM) et à celle de leurs métabolites. Notre travail a contribué à cette démarche à deux niveaux : ➢En réalisant la synthèse des métabolites primaires et secondaires des plastifiants alternatifs au DEHP et en évaluant leur cytotoxicité sur des cellules murines L929 selon la norme EN 10993-5 préconisée pour étudier la biocompatibilité des DM. ➢En évaluant le niveau d’exposition des patients hospitalisés en chirurgie cardiaque aux plastifiants relargués par les DM. La synthèse des métabolites primaires du DEHT, du DEHA, du DINP, du DINCH et du TOTM notamment le MEHT, MEHA, MINP, MMeOP, MINCH, MeOCH et MOTM a été réalisée. Le DINP, le DINCH et le DEHP sont cytotoxiques (à 0,1 mg/mL pendant les 7 jours de contact), tandis que leurs métabolites primaires MINCH, MeOCH et MINP sont plus cytotoxiques à la même concentration. Seul le MMeOP n’a pas démontré de cytotoxicité aux concentrations étudiées. Le TOTM et un de ses métabolites primaires, le MEHTM, ne sont pas cytotoxiques à ces concentrations. Le DEHA et le DEHT ne démontrent pas de cytotoxicité alors que leur métabolite primaire, le MEHA et le MEHT sont cytotoxiques à 0,05 mg/mL. Cette étude de toxicité nécessitera toutefois complétée par des études sur des lignées cellulaires spécifiques d’organes. Nous avons également entrepris la synthèse des métabolites secondaires du DINCH et du DINP, et la synthèse des métabolites secondaires du DEHP. Parmi les 9 métabolites secondaires synthétisées, seul le 5-oxo-MEHP, métabolite du DEHP et le 7-oxo-MMeOCH, métabolite du DINCH sont cytotoxiques à 0,1 mg/mL. Ces résultats sont rassurants vis-à-vis de l’utilisation de DM de perfusion ou de nutrition plastifiés avec du DINCH ou du DINP. Dans le cas d’une d’utilisation en circulation extracorporelle (CEC), le risque est différent car les concentrations en métabolites primaires retrouvées dans le sang des patients au contact direct des lignes de CEC peuvent atteindre les valeurs cytotoxiques. Dans le cadre d’un essai clinique, les doses d’exposition (ou apport journalier, AJ, en mg / j) à ces différents plastifiants ont été estimées pour chaque patient avec un modèle mathématique établi d’après la loi de Fick. L’AJ en DEHP via les DM, est particulièrement élevé lors du premier jour de suivi des patients. Ceci est lié à l’exposition via les DM de CEC, acte médical réalisé chez plus de 90% des patients opérés le premier jour. (...)