Les exosomes, médiateurs fondamentaux de la communication intercellulaire au cours de l'infection par les bactéries AIEC impliquées dans la maladie de Crohn
Auteur / Autrice : | Anaïs Larabi |
Direction : | Julien Delmas, Hang Nguyen |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Microbiologie Cellulaire |
Date : | Soutenance le 29/11/2019 |
Etablissement(s) : | Université Clermont Auvergne (2017-2020) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Microbes, Intestin, Inflammation et Susceptibilité de l’Hôte |
Jury : | Président / Présidente : Monique Alric |
Examinateurs / Examinatrices : Pierre Lapaquette | |
Rapporteur / Rapporteuse : Sophie Rome, Frédérick Barreau, Benoît Foligné |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique du tube digestif caractérisée par un état d’hyperactivation du système immunitaire intestinal. L’étiologie de cette maladie fait intervenir des facteurs environnementaux, génétiques et infectieux entraînant une réponse immunitaire aberrante. A ce jour, aucun traitement spécifique n’est disponible et de par ses conséquences invalidantes, sa nature chronique et récidivante et sa prévalence croissante, la MC représente un problème majeur de santé publique. Plusieurs groupes dont le nôtre ont rapporté une colonisation anormale de la muqueuse intestinale des patients atteints de MC par des bactéries Escherichia coli adhérentes et invasives dénommées AIEC. La caractérisation des bactéries AIEC a montré qu’elles sont capables de traverser la couche de mucus intestinal, de transloquer à travers l’épithélium au niveau des plaques de Peyer, de déstabiliser la fonction de barrière intestinale, de coloniser le tube digestif, de moduler le microbiote intestinal et d'induire une inflammation intestinale dans les modèles murins génétiquement prédisposés. Des études menées par le laboratoire ont montré que l’autophagie est un mécanisme clé de la défense de l’hôte pour l’élimination des bactéries AIEC intracellulaires et la diminution de l’inflammation intestinale induite par ces dernières. Cependant, le ou les récepteur(s) autophagique(s) impliqué(s) dans le ciblage des AIEC aux autophagosomes ainsi que le mécanisme sous-jacent restent à identifier. Il a été récemment montré au laboratoire que l’infection des cellules épithéliales intestinales par les bactéries AIEC induit la sécrétion d’exosomes capables d’activer les réponses immunes et d’augmenter la réplication intracellulaire des AIEC dans les cellules épithéliales intestinales et les macrophages receveurs. Cependant, les mécanismes sous-tendant les effets des exosomes dans les cellules réceptrices restent à identifier.Les travaux menés au cours de cette thèse visent à identifier (i) le mécanisme moléculaire par lequel les exosomes augmentent la réplication intracellulaire des AIEC dans les cellules réceptrices et (ii) le ou les récepteur(s) autophagique(s) mis en jeu dans le ciblage des AIEC à la machinerie autophagique. Les résultats obtenus ont permis de mettre en lumière le transfert de miARN spécifiques, les miR-30c et miR-130a, de cellules en cellules via les exosomes afin d’inhiber la réponse autophagique de l’hôte, favorisant ainsi la colonisation par les AIEC. De plus, bien que préliminaires, nos données ont montré que certains récepteurs autophagiques se lient d’une part aux AIEC et d’autre part aux vésicules autophagiques, permettant ainsi la reconnaissance et par conséquent la dégradation de ces bactéries par la machinerie autophagique.Ensemble, ces études contribueront à la compréhension des multiples aspects de l’interaction entre l’hôte et les bactéries AIEC pathogènes associées à MC et permettront à l'avenir de mieux comprendre la pathogenèse de cette maladie afin d’en faciliter le diagnostic et le traitement.