Cancer de la prostate et mécanismes de résistance à la castration : étude du rôle des récepteurs nucléaires LXR

Prostate cancer and castration resistance mechanisms : analysis of the role of nuclear receptors LXRs

• Auteur / Autrice : Laura Bousset
• Direction : Silvère Baron
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique et Physiologie
• Date : Soutenance le 17/12/2019
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génétique, Reproduction et Développement (Clermont-Ferrand)
• Jury : Président / Présidente : Laurent Morel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Elisabeth Billard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Muller, Olivier Cuvillier, Virginie Vlaeminck-Guillem

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs LXR

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

Cancer de la prostate

Privation androgénique

LXR

Inflammation

Prostate cancer

Androgen deprivation

LXR

Inflammation

Résumé

Les formes avancées du cancer de la prostate sont classiquement traitées par hormonothérapie. Malheureusement, la plupart des patients, répondant initialement à la privation androgénique, font l’expérience d’une reprise de la croissance tumorale sous traitement qui progresse inévitablement vers un stade létal de la pathologie, le cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC). Les altérations du métabolisme lipidique représentent une caractéristique clé des cellules tumorales prostatiques. Parmi ces anomalies, les tumeurs prostatiques accumulent de manière excessive du cholestérol. De façon cohérente, les études épidémiologiques associent de forts taux de cholestérol avec un risque plus élevé de survenue d’un cancer de la prostate et des formes agressives de la pathologie. Les récepteurs nucléaires LXR jouent un rôle important dans le maintien de l’homéostasie intracellulaire du cholestérol. Par ailleurs, ils jouent également un rôle clé dans la physiologie immunitaire en régulant notamment les processus inflammatoires. Enfin, des travaux précédemment menés notamment dans l’équipe ont démontré les effets anti-prolifératifs et pro-apoptotiques des LXR dans le cancer de la prostate.Dans ce contexte, l’objectif de mes travaux de thèse a été d’étudier le rôle des récepteurs nucléaires LXR dans le cancer de la prostate et plus particulièrement dans sa réponse à la castration. Les résultats montrent que les souris invalidées pour les LXR présentent en réponse à la castration une inflammation chronique de la prostate qui conduit plus tardivement à l’émergence de lésions néoplasiques. En modèle murin de tumorigenèse induite par la perte du suppresseur de tumeurs Pten, l’invalidation des LXR ne modifie pas l’agressivité des tumeurs. Cependant, en réponse à la castration, les souris mutantes pour Pten et pour les LXR présentent une exacerbation de l’inflammation qui est associée à une prolifération accrue de la prostate, sans modification de l’agressivité des tumeurs. Pour s’affranchir du rôle des LXR dans le microenvironnement tumoral, et plus particulièrement dans le contrôle de la réponse immunitaire à la castration, nous avons développé et étudié le phénotype des souris invalidées de façon conditionnelle pour les LXR au niveau de l’épithélium prostatique. Des données préliminaires ont montré que l’invalidation épithéliale des LXR ne semble pas induire de phénotype épithélial prostatique.Au final, ces résultats montrent que les récepteurs nucléaires LXR, en régulant l’inflammation en réponse à la castration, peuvent favoriser l’initiation et augmenter la prolifération de lésions tumorales de la prostate.

Androgen deprivation therapy remains the gold standard treatment for advanced prostate cancer. Unfortunately, most of the patients who initially respond to androgen deprivation therapy, later experience tumor relapse, which inevitably progresses to a lethal pathology, named castration-resistant prostate cancer (CRPC).Lipid metabolism anomalies are a key feature of prostate tumor cells. Among these, prostate tumors present excessive cholesterol accumulation. Consistently, epidemiologic studies associate high level of cholesterol with an increased risk of prostate cancer and advanced pathology. LXR nuclear receptors are key regulators of intracellular cholesterol homeostasis that are also implicated in immune physiology through regulation of inflammatory processes. Previous studies conducted in our lab also demonstrated the anti-proliferative and pro-apoptotic effects of LXR in prostate cancer, suggesting a potential central role of these nuclear receptors in this disease.In this context, the goal of my work was to study the role of nuclear receptors LXR in prostate cancer and especially in response to castration. My results show that in response to castration, LXR knockout mice present chronic inflammation of the prostate that eventually induces development of neoplasia. In a Pten-null tumor mouse model, LXR deletion exacerbates inflammation and results in a concomitant increase in proliferation of the prostate. However, this has no significant impact on tumor aggressiveness. To bypass the role of LXR in tumor microenvironment, and especially in the control of immune response to castration, we developed and studied the phenotype mice with conditional ablation of LXR restricted to prostate epithelium. Preliminary analyses did not show a significant phenotype in the prostate of these mice, suggesting that most of the effects of LXR ablation in the prostate result from its activity in the microenvironment.Altogether, these results demonstrate that LXR nuclear receptors, by regulating inflammation in response to castration, can favor epithelial tumor initiation and increase proliferation of the prostate.