Conception et synthèse d’inhibiteurs sélectifs de protéines kinases pour le traitement de l’allodynie mécanique

par Alexia Visseq

Thèse de doctorat en Chimie Organique, Minérale et Industrielle

Sous la direction de Fabrice Anizon.

Le président du jury était Samir Messaoudi.

Le jury était composé de Isabelle Thomas, Radhouane Dallel, Christine Thomassigny.

Les rapporteurs étaient Samir Messaoudi, Florence Mongin.


  • Résumé

    La douleur chronique constitue aujourd’hui un problème majeur de santé publique qui touche près de 20% de la population. L’allodynie mécanique, une douleur provoquée par une stimulation normalement non douloureuse, est le symptôme le plus fréquent chez les patients atteints de douleur chronique. Malheureusement, les traitements actuellement disponibles ne sont pas réellement efficaces ou bien présentent d’importants effets secondaires ou contre-indications. L’objectif de ce projet est de concevoir, synthétiser et évaluer biologiquement des inhibiteurs sélectifs de protéines kinases pour le traitement de l’allodynie mécanique. Au cours de ce travail de thèse, nous avons découvert de nouveaux inhibiteurs sélectifs de p38α, une protéine kinase bien connue pour son implication dans la douleur chronique et l’allodynie mécanique. Une étude des relations structure-activités a été réalisée pour identifier les éléments structuraux importants permettant d’améliorer l’activité des molécules in vitro et in vivo sur un modèle animal. Les meilleures molécules ont présenté des IC50 submicromolaires sur p38α et une forte inhibition de l’allodynie mécanique in vivo.

  • Titre traduit

    Design and synthesis of new selective protein kinases inhibitors for the treatment of mechanical allodynia


  • Résumé

    Chronic pain is a global public health priority which affects more than 20% of Europeans. Mechanical allodynia, a pain in response to normally innocuous stimuli, is one of the most prevalent pain symptoms. Despite intensive research toward the study of pain mechanisms, currently available treatments of pain are not always effective, and can produce side-effects. In this context, the aim of the project is to design, synthesize and evaluate selective inhibitors of protein kinases for the treatment of mechanical allodynia. During this PhD work, new selective inhibitors of the protein kinase p38α has been discovered. This protein kinase is known for its implication in chronic pain and mechanical allodynia. A structure-activity relationship study was performed to identify the important structural features allowing a gain of activity of molecules in vitro and in vivo using an animal model. The best compounds showed submicromolar IC50 values toward p38α and a strong inhibition of mechanical allodynia in vivo.



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