Conception de composés amphiphiles, études physico-chimiques et applications en transfection

Design of new amphiphilic compounds, Study of their physico-chemical properties and application in gege delivery

• Auteur / Autrice : Amal Bouraoui
• Direction : Paul-Alain Jaffrès, Mathieu Berchel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie moléculaire et macromoléculaire
• Date : Soutenance le 27/11/2019
• Etablissement(s) : Brest
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Matière, Molécules Matériaux et Géosciences (Le Mans)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie, électrochimie moléculaires et chimie analytique (Brest, Finistère)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Paul Douliez
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Paul-Alain Jaffrès, Mathieu Berchel, Jean-Paul Douliez, Michele Fiore, Véronique Vié
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Paul Douliez, Michele Fiore

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapie génique

Transfection

Propriétés physico-chimiques

Phospholipides

Mots clés libres

Thérapie génique

Synthèse organique

Phospholipides

Amphiphiles

Liposomes

Transfection

Gene therapy

Organic synthesis

Phospholipids

Amphiphiles

Liposomes

Formulation

Résumé

La thérapie génique est une nouvelle approche thérapeutique prometteuse visant à traiter différents types de maladies. L’objectif de ce travail était la synthèse de nouvelles familles de phosphoramides cationiques afin d’étudier leurs propriétés physico-chimiques puis leurs propriétés de transfection. Dans un premier temps nous avons décrit la synthèse de nouveaux amphiphiles cationiques contenant une ou deux fonctions thioéther dans chaque chaine lipidique. La fonction thioéther apparait comme un élément de structure qui permet d’introduire de la fluidité dans les assemblages supramoléculaires et qui est bénéfique pour la transfection. La deuxième partie de ces travaux a été consacrée à l’élaboration de nouveaux phosphoramides cationiques formés par des chaines hydrophobes ramifiées. Ces nouveaux amphiphiles présentent la spécificité de s’assembler en phase hexagonale et font apparaitre également des efficacités de transfection intéressantes. Finalement, la dernière partie de ce projet portait sur la synthèse d’une nouvelle famille de molécules amphiphiles multipolaires incluant une structure bola-amphiphile. Ces composés ont été réparés selon trois stratégies de synthèse différentes. Ces composés ont aussi montré une bonne capacité de transfert d’ADN et de si-ARN.

Gene therapy is a new promising therapeutical approach for the treatment of multiple types of diseases (monogenic diseases, cancer …). The goal of this study was the synthesis of new families of cationic phosphoramides and the study of their physico-chemical and transfection properties. First, we described the synthesis of new a new family of cationic amphiphiles containing one or two thioether function per lipid chain. The physico-chemical studies conclude that the thioether function present in the lipid chain is able to increase the fluidity of the supramolecular assemblies (liposomes). This series of compound presented a good transfection efficacies. The second part of this work was devoted to the elaboration of new cationic phosphoramides containing branched hydrophobic lipid chains. These new amphiphiles presented the singularity to auto-assemble in hexagonal phase and were efficient for transfection. Finally, the last part of this project was dedicated to the synthesis of multipolar amphiphilic compounds including one bola-amphiphile by using three different synthesis strategies. These compounds also exhibited a good capacity to deliver both DNA and si-RNA.