Identification de nouvelles molécules anti-prions et caractérisation de leurs modes d'action

Identification of new anti-prion compounds and characterization of their mode of action

• Auteur / Autrice : Aline Bamia
• Direction : Cécile Voisset
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences, éthologie
• Date : Soutenance le 26/09/2019
• Etablissement(s) : Brest
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (Brest, Finistère)
• Jury : Président / Présidente : Serge Timsit
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cécile Voisset, Serge Timsit, Capucine Trollet, Patrick Vourc'h
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Capucine Trollet, Patrick Vourc'h

Mots clés

Mots clés contrôlés

Flunarizine

Prions (virologie)

Mots clés libres

Maladies à prions

Flunarizine

Relations structure-activité

Prion PrPSc et PFAR

Prion diseases

Flunarizine

Structure-activity relationship

Prion PrPSc and PFAR

Résumé

Le prion est un agent pathogène infectieux de nature protéique responsable de maladies neurodégénératives à la fois chez l’homme et les animaux. Le prion est responsable de la tremblante chez le mouton et la chèvre et de la maladie de Creutzfeldt-Jakob chez l’homme. Les maladies à prions sont fatales et il n’existe aucun traitement efficace de nos jours. C’est la raison pour laquelle dans mon laboratoire nous nous intéressons à l’identification de nouvelles molécules antiprions.La flunarizine a été identifiée comme étant active contre les prions [PSI+] et [URE3] de levure et contre PrPSc de mammifères in vitro, ex vivo et in vivo. L’efficacité de la flunarizine contre les prions sur tous ces modèles fait d’elle une bonne molécule candidate contre les maladies à prions. Une étude des relations structure-activité (RSA) autour de la flunarizine a été effectuée sur 47, dont 31 étaient actives contre PrPSc in vitro.Une étude des relations structure-activité (RSA) autour de la flunarizine a été effectuée sur 47, dont 31 étaient actives contre PrPSc in vitro. Six des molécules les plus actives en culture organotypique ont aussi montré leur efficacité contre PrPSc. L’effet de la flunarizine et de ses analogues contre le prion PrPSc ne dépendait pas de leurs modes d’actions connus.Les molécules les plus actives contre PrPSc inhibent la PFAR (protein folding activity of ribosome) une activité chaperon de protéines qui est impliquée dans la propagation du prion de levure [PSI+]. L’efficacité de ces molécules contre les prions fait d’elles de bons candidats pour un repositionnement thérapeutique pour les maladies à prions. Par ailleurs, nos travaux suggèrent que la PFAR pourrait être utilisée comme cible thérapeutique pour les maladies à prions.

Prion is infectious protein responsible of neurodegenerative diseases in human and animal. Scrapie in goat and sheep and Creutzfeldt-Jakob disease in human are prion-related diseases. Prion diseases are fatal and to date there is no efficient treatment against these troubles. This is why in our lab we focus on identification of new compounds efficient against prions. Flunarizine was identified as new anti-prion compound efficient against yeast prion [PSI+] and [URE3], and against mammalian prion PrPSc in vitro, ex vivo and in vivo. Flunarizine may be good drug candidate against prion diseases due to its anti-prion potential in different model. Structure-activity relationship (SAR) around flunarizine hightlights 31 compounds out of 47 which inhibit prion PrPSc propagation in vitro. Six of most efficient compounds cleared prion PrPSc in organotypic slice culture. There were no relationship between flunarizine and related compound activities against prion PrPSc and their known mode of action. The most potent compounds against PrPSc inhibit PFAR (protein folding activity of ribosome). PFAR is a protein chaperon activity which is involved in yeast prion [PSI+] propagation. Many tested compounds are good candidates for drugs repurposing against prion diseases because of their important activity against PrPSc prion.Inhibition of PFAR by all the hightly effective flunarizine related compounds, suggest that PFAR may be consider as cellular target for prion related-diseases treatment.