Thèse soutenue

La cystinose : nouvelles découvertes impliquant l'inflammation dans la pathogénèse rénale et études précliniques pour la transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques corrigées génétiquement
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Auteur / Autrice : Tatiana Lobry
Direction : Tristan MontierStéphanie Marie Josephe Cherqui
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Technologies biomédicales, vectorisation, nanomédecine, thérapie cellulaire et génétique, médecine régenératrice et biomatériaux
Date : Soutenance le 30/01/2019
Etablissement(s) : Brest en cotutelle avec University of California (San Diego)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (Brest, Finistère)
Jury : Président / Présidente : Corinne Antignac
Examinateurs / Examinatrices : Tristan Montier, Stéphanie Marie Josephe Cherqui, Corinne Antignac, Odile Cohen-Haguenauer, Justine Bacchetta, Pierre Courtoy
Rapporteurs / Rapporteuses : Corinne Antignac, Odile Cohen-Haguenauer

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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La cystinose est une maladie lysosomale héréditaire due à une mutation du gène CTNS codant pour un transporteur de cystine, cystinosin, et est caractérisée par l’accumulation de cystine dans les organes causant leur dégénération.Si le rein est le premier organe affecté par la maladie, sa pathogénèse n’est pas encore totalement comprise. La recherche de nouveaux partenaires de la cystinosine a révélé une interaction avec un membre de la famille des galactines, galectine-3 (Gal3). L’étude de cette interaction a mis en évidence un nouveau rôle de la cystinosine dans l’inflammation chronique impliquée dans la pathogénèse rénale de la cystinose. Dans les reins du modèle murin de la cystinose (Ctns-/-), l’expression de Gal3 est augmentée et de nombreux infiltrats de cellules inflammatoires sont observés. De plus, l’expression de la cytokine pro-inflammatoire Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP1) est augmentée dans le sérum des souris Ctns-/-.Au contraire, peu d’infiltrat et un taux normal de MCP1 sont observés dans les souris Ctns-/-Gal3-/-, ainsi qu’une meilleure structure et fonction rénale.Ce travail pourrait permettre la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques pour la cystinose.Des études antérieures ont montré que la transplantation de Cellules Souches Hématopoïétiques (CSH) saines peut efficacement traiter la cystinose dans les souris Ctns-/-. Toutefois, dû aux risques liés à une transplantation allogénique, une transplantation autologue de CSH génétiquement modifiées ex vivo pour exprimer une copie fonctionnelle du gène CTNS a été développée.Nous résumons ici les études pharmacologiques et toxicologiques ainsi que le développement du protocole de transduction des cellules humaines qui seront inclus dans une application intitulée« Investigational New Drug » qui sera soumise à la FDA afin de débuter un essai clinique de phase I/II.